Siekalu dziedzeru audzējs

Epidemioloģiskie un statistiskie dati par tādu slimību kā siekalu dziedzeru audzējs līdz šim nav reģistrēti. Galvenie iemesli tam bija: atsevišķu statistikas ierakstu trūkums; saistība ar citiem augšējo gremošanas trakta ļaundabīgajiem audzējiem, kā arī statistiskās kļūdas, demogrāfiskās atšķirības un citi vietējie faktori.

Tādējādi, saskaņā ar Oksfordas Universitātes apkopotajiem datiem, 1963.–1980. gadā siekalu dziedzeru audzēji Ugandā, Malajā, Malāvijā, Skotijā un Grenlandē radās ar biežumu no 0,4 līdz 13,5 uz 100 000 iedzīvotāju. Ļaundabīgo siekalu dziedzeru audzēju biežums svārstās no 0,4 līdz 2,6 uz 100 000 iedzīvotāju. ASV ļaundabīgie siekalu dziedzeru audzēji veido līdz pat 6 % no visiem galvas un kakla vēža gadījumiem un līdz pat 0,3 % no visiem ļaundabīgajiem audzējiem.

Starp labdabīgajiem audzējiem galvenā morfoloģiskā forma ir siekalu dziedzera labdabīgs audzējs - pleomorfā adenoma (85,3%), un 86% pleomorfo adenomu lokalizējas pieauss dziedzerī, 6% - zemžokļa dziedzerī, 0,1% - zem mēles dziedzerī, 7,8% - mazajos dziedzeros. Otro vietu biežuma ziņā ieņem adenolimfoma (9,2%), pārējo morfoloģisko adenomu tipu īpatsvars ir 5,5%. Starp karcinomām dominējošā loma ir cistiskajam adenomam (33,3%), un 59,4% attīstās mazajā dziedzerī, 29% - pieauss dziedzerī, 10% - zem žokļa dziedzerī un 1,6% - zem mēles dziedzerī.

Saskaņā ar ASV Nacionālā vēža reģistra datiem, siekalu dziedzeru ļaundabīgi audzēji veido 6 gadījumus uz 1 000 000 iedzīvotāju.

Kas izraisa siekalu dziedzeru audzējus?

Siekalu dziedzeru audzēju cēloņi nav zināmi, tomēr, tāpat kā citu audzēju gadījumā, tiek ņemta vērā kaitīgo vides faktoru un ģenētisko anomāliju loma. Siekalu dziedzeru audzēji pašlaik ir saistīti ar iekaisuma slimībām, gremošanas faktoriem, hormonāliem un ģenētiskiem traucējumiem. Ir dati par epidēmiskā parotīta lomu, ir identificēti faktori, kas apstiprina iedzimtu izmaiņu pārnešanu siekalu dziedzeru parenhīmā, kā arī izmaiņas embriogenēzes procesā.

Starp kaitīgajiem vides faktoriem, kas ietekmē siekalu dziedzeru audzējus, labi zināma loma ir lielu devu starojuma iedarbībai. Bieži rentgena izmeklējumi, radioaktīvā joda terapija un pārmērīgs ultravioletais starojums negatīvi ietekmē. Radiācijas ietekme tika pētīta Hirosimas un Nagasaki iedzīvotājiem 13–25 gadus pēc atomsprādziena. Šajā populācijā tika novērota lielāka labdabīgu un ļaundabīgu siekalu dziedzeru audzēju biežums, īpaši tādu kā mukoepidermoīdā karcinoma. Pētījumi, kas veikti, lai pētītu limfoepiteliomas cēloņus, parādīja, ka 11,4% pacientu iepriekš bija pakļauti starojumam, un 9,8% pacientu siekalu dziedzeru audzējs atradās starojuma laukā. Daudzi autori norāda uz iespējamo ultravioletā starojuma risku. Ir novērota siekalu dziedzeru audzēju sastopamības palielināšanās personām, kuras iepriekš bija saņēmušas jonizējošo starojumu dažādu galvas un kakla audzēju ārstēšanai, tostarp bērnībā galvas dermatomikozes ārstēšanai, un personām, kuras tika ārstētas ar radioaktīvo jodu hipertireozes ārstēšanai. Bieža galvas un kakla orgānu rentgena izmeklēšana arī veicina audzēju attīstību.

Vīrusi

Ziņojumi par onkogēno vīrusu lomu pārliecinoši liecina tikai par Epšteina-Barra vīrusa lomu. Ir pētīta arī citomegalovīrusa un cilvēka herpes vīrusa loma. Audzējos ar limfoīdo stromu pastāv korelācija starp Epšteina-Barra vīrusa daudzumu un nediferencētu nazofarneksa karcinomu. Šī attiecība tika reģistrēta Ziemeļamerikas, Grenlandes un Ķīnas dienvidu iedzīvotāju vidū. Limfoepitēlija karcinomai un nediferencētai siekalu dziedzeru karcinomai šajās populācijās bija līdzīga patogenētiska saistība ar Epšteina-Barra vīrusu. Vīrusa darbība ir tā dzīvības aktivitātes produkta (onkoproteīna) ievadīšana šo audzēju epitēlija neoplastiskajās šūnās. Šo audzēju augstā biežums eskimosiem un Ķīnas dienvidiem ir vīrusa onkogēnā potenciāla palielināšanās vai ģenētiskās predispozīcijas rezultāts. Ir apstiprināta arī nediferencētas pieauss dziedzera karcinomas un vīrusa saistība baltās rases pacientiem. Ir apstiprināti arī dati par vīrusa ietekmi uz labdabīgu audzēju sastopamību. Vīrusa ietekmē siekalu dziedzeru epitēlija šūnās notiek izmaiņas limfoepitēlija proliferācijas un iekaisuma izmaiņu veidā, īpaši vadu šūnās un B limfocītos. Vīrusa rezultātā attīstās siekalu dziedzeru audzēji, īpaši adenolimfoma, kam raksturīga limfoepitēlija proliferācija. 87% vairāku vai divpusēju adenolimfomu gadījumu neoplastisku oksifilu šūnu citoplazmā tika konstatēts izmainīts Epšteina-Barra vīrusa genoms, salīdzinot ar vientuļu adenolimfomu, kurā vīrusa genoms tika konstatēts 17% gadījumu (Epšteina-Barra vīrusa genoms tika konstatēts divpusēju adenolimfomu duktālo šūnu citoplazmā 75% gadījumu, vientuļu adenolimfomu gadījumos 33% gadījumu, un neliels daudzums tika konstatēts acinārajās šūnās). Adenolimfomas bieži tiek kombinētas ar dažām autoimūnām slimībām, kas izraisa infekcijas attīstību un imūndepresijas stāvokli. Pētījumi liecina par augstu O-antivielu līmeni pret Epšteina-Barra vīrusa kapsīdu un agrīnajiem antigēniem; arī H1-A-DR6 antigēnu saistība ir statistiski nozīmīga. Ķīnas populācijā ir zināma ievērojama vīrusa izraisītas infekcijas izplatība ar augstu Epšteina-Barra limfoepiteliomu biežumu (25% starp pieauss dziedzera audzējiem). Iesniegtie dati apstiprina lomu Epšteina-Barra vīruss adenolimfomas patogenezē.

Smēķēšana

Smēķēšanas ietekmi uz etioloģiju apstiprina daudzi autori. Piemēram, itāļu un amerikāņu pētnieki norāda uz saistību starp smēķēšanu un adenolimfomu. Viņi atzīmē adenolimfomas klātbūtni 87% un pleomorfisku adenomu 35% ilgstošu un intensīvu smēķētāju. Tomēr smēķēšana neizraisa siekalu dziedzeru ļaundabīgus audzējus.

Profesija

Ir pierādīta dažu profesiju ietekme uz siekalu dziedzeru audzējiem. Tie ir gumijas, metalurģijas, kokapstrādes, autobūves, azbesta raktuvju, ķīmisko laboratoriju, skaistumkopšanas salonu un frizētavu darbinieki. Ražošanas procesā viņi ir pakļauti svina, niķeļa, silīcija, hroma, azbesta un cementa putekļu sastāvdaļām.

Uzturs

Potenciālie siekalu dziedzeru audzēju riska faktori ir petrolejas izmantošana ēdiena gatavošanā, augsts holesterīna līmenis un zems vitamīnu uzņemšana. Zems dzelteno dārzeņu, augļu un augu valsts pārtikas patēriņš rada negatīvu ietekmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormoni

Endogēna hormonālā aktivitāte ir konstatēta siekalu dziedzera normālos un audzēja audos. Normālos siekalu dziedzeru audos estrogēnu receptori ir konstatēti 80% gadījumu sievietēm un vīriešiem, un pusē siekalu dziedzeru audzēju gadījumu sievietēm ir konstatēta estrogēnu ekspresija, tāpat kā hormonatkarīgā krūts vēža gadījumā. Publikācijas norāda uz nelielu skaitu estrogēnu receptoru acināro šūnu un mukoepidermoīdā karcinomā; tie ir atrodami adenoidālajā cistiskajā karcinomā un nav sastopami siekalu dziedzera vadu audzējos. Progesterona receptori ir konstatēti normālos siekalu dziedzeru audos dažās pleomorfās adenomās; tomēr šim faktam nav prognostiskas nozīmes. Androgēnu receptori ir konstatēti vairāk nekā 90% vadu karcinomu. Androgēnu receptoru imūnreaktivitāte ir raksturīga visiem siekalu dziedzeru vadu vēža veidiem, pleomorfām adenomas karcinomām un bazālo šūnu adenokarcinomām. Apmēram 20% mukoepidermoīdo, acināro šūnu un adenoidālo cistisko karcinomu ir pozitīvas pret androgēnu receptoriem.

Siekalu onkogēnu gēnu mutācijas

Pēdējos gados veiktie citogēnētiskie un molekulārie pētījumi par hromosomu un gēnu mutācijām labdabīgos un ļaundabīgos siekalu dziedzeru audzējos ir paplašinājuši veiksmīgas diagnostikas, terapijas un audzēja procesa prognozēšanas iespējas. Specifiskas strukturālas hromosomu izmaiņas dažādos siekalu dziedzeru audzēju histoloģiskajos tipos ir ģenētiskā materiāla pārvietošanās rezultāts, kas ietver 8. hromosomu pleomorfā adenomā, 11. hromosomu mukoepidermoīdā karcinomā un translokāciju 6. hromosomā adenoidālā cistiskā karcinomā.

Visvairāk pētītā no alternējošajām hromosomām ir Y hromosoma adenokarcinomās. Mēles saknes mukoepidermoīdā karcinomā 5. trisomijas gēns ir aprakstīts kā patoloģisks kariotips. Adenoidālās cistiskās karcinomas gadījumā nozīmīgas ir 3. un 17. polisomiskās hromosomas; interesants ir arī šajā hromosomā esošais audzēja nomācošais gēns.

Ģenētisko anomāliju analīze atklāj mikrosatelītu dublēšanos lielākajā daļā hromosomu reģionu un situāciju, kad ir palielināta reakcija ar polimerāzes ķēdes reakciju (PCR). Tas ir jutīgs marķieris, kas atklāj replikācijas kļūdas un genoma mutācijas. Pleomorfas adenomas, adenoidālās cistiskās karcinomas gadījumā ir novērots alēla gēna zudums 12p hromosomā (35% gadījumu) un 19q hromosomā (40% gadījumu). Mukoepidermoīdā karcinoma uzrāda 50% un lielāku 2q, 5p, 1, 2p, 16q zudumu. Lielākā daļa pleomorfo adenomu zaudē alēla gēnu 8. hromosomā, kas novērojams 53% ļaundabīgo un 41% labdabīgo audzēju. Ļaundabīgi audzēji, kas ir zaudējuši heterozigotu gēnu, iegūst agresīvas īpašības, un labdabīgas pleomorfas adenomas transformācija ļaundabīgā audzējā ir saistīta ar izmaiņām 17. hromosomas virsmā.

Tādējādi alēles gēna un heterozigota gēna (LOH) zudums izraisa izmaiņas 1., 2p. un 19q. hromosomās mukoepidermoīdā karcinomā, 8. hromosomā adenoidālā cistiskā karcinomā un LOH daudzās ļaundabīgo audzēju hromosomu zonās, kas apstiprina ģenētisko izmaiņu nozīmi audzēja ģenēzē siekalu dziedzeriem. Mūsdienu pētījumi ir ļāvuši izolēt gēnus, kas iesaista siekalu dziedzerus audzēja procesā. Onkogēni tiek aktivizēti, un supresorgēni tiek inaktivēti.

Vispazīstamākais audzēja nomācošais gēns p53 atrodas 17. hromosomā (p13) un bieži tiek atklāts dažos labdabīgos un īpaši ļaundabīgos siekalu dziedzeru audzējos. P53 gēna mutācijas produkts uzkrājas neoplastiskās šūnas kodolā un tika atrasts 3 (11%) no 26 labdabīgiem un 31 (67%) no 46 ļaundabīgiem pieauss siekalu dziedzera audzējiem. Ziņojumi liecina, ka p53 aberācijas bija saistītas ar reģionālām un attālām metastāzēm. Mutācijas p53 un/vai p53 olbaltumvielu ekspresijā ir sastopamas lielākajā daļā siekalu dziedzeru audzēju, tostarp adenoidālās cistiskās karcinomas, siekalu vadu adenokarcinomas un karcinomas, pleomorfās adenomas un karcinomas, kā arī mukoepidermoīdās un plakanšūnu karcinomas. Notiek GC šūnu transformācija par audzēja šūnām. Paaugstināta p53 ekspresija ietekmē faktorus, kas veicina angioģenēzi. E-kaderīna ekspresijas neesamība vai samazināšanās ir jutīgs adenoidālās cistiskās karcinomas prognostiskais marķieris, kas apstiprina gēna audzēja nomākšanas lomu.

Onkogēnu c-erbB-2 (HER-2, pei) pētījums apstiprina analoģiju starp siekalu dziedzeru audzējiem un krūts audzējiem. Paaugstināts protoonkogēnu daudzums, to struktūras sarežģītība, to proteīnu ekspresija tika konstatēta 35% pacientu ar siekalu dziedzeru audzējiem, un tas korelēja ar audzēja agresivitāti, īpaši adenoidālās cistiskās karcinomas un liela izmēra SG adenokarcinomas gadījumā. c-erb-B2 pārmērīga ekspresija ir konstatēta 47% Vartina audzēju un 33% pleomorfo adenomu gadījumā.

Protoonkogēna C-Kit, kas kodē transmembrānas tipa tirozīnkināzes receptoru, ekspresija tika konstatēta GS adenoidāli cistiskajā un mioepitēlija vēža gadījumā, un tā nebija sastopama citos morfoloģiskos karcinomu veidos. Nevienam no audzējiem, kas ekspresēja šo gēnu, nebija gēnu mutāciju 11. un 17. eksonā. Pētījumu rezultāti uzsver gēnu aktivācijas mehānismu un citu ģenētisku traucējumu iespējamo nozīmīgo lomu. Turpmāki šī gēna pētījumi atklāja tā augsto ekspresiju dažos citos siekalu dziedzeru audzējos (tostarp monomorfiskos adenomu veidos). 

Siekalu dziedzeru audzēji: veidi

Siekalu dziedzeru audzēji ir daudzveidīga un sarežģīta audzēju grupa, tāpēc to klasifikācija ir sarežģīta. Ļaundabīguma morfoloģiskās pazīmes ne vienmēr atspoguļojas audzēja klīniskajā izpausmē. Gandrīz neiespējami izteikt katras nozoloģiskās vienības klīniskās un morfoloģiskās pazīmes un attēlot tās vienotā klasifikācijā. Tāpēc patologu pētītie siekalu dziedzeru audzēji ir uzlabojušies, uzkrājoties mūsdienu datiem, un tie tika formalizēti starptautiskā histoloģiskajā klasifikācijā, ko PVO pieņēma 1972. gadā, un ko PVO papildināja un apstiprināja 1991. gadā. Tomēr tas nenozīmē, ka audzēju patomorfoloģija ir rūpīgi pētīta. Mūsdienu ultrastrukturālie pētījumi palīdz ne tikai iztēloties audzēja morfoloģisko raksturu, bet arī noteikt ļaundabīguma pakāpi un reakciju uz ārstēšanu.

Vietējo onkologu izmantotajā klasifikācijā bija iekļautas trīs audzēju grupas:

1. Labdabīgs siekalu dziedzera audzējs:
   • epitēlija (adenoma, adenolimfoma, jaukts audzējs);
   • saistaudi (fibroma, hemangioma, hondroma utt.);
2. Lokāli destruktīvs siekalu dziedzera audzējs:
   • mukoepidermoīds audzējs, cilindroma.
3. Siekalu dziedzera ļaundabīgais audzējs:
   • epitēlija (vēzis);
   • saistaudi (sarkoma utt.);
   • ļaundabīgs, attīstījies no labdabīgiem audzējiem;
   • sekundāra (metastātiska).

Kāda ir siekalu dziedzeru audzēja prognoze?

Galvenie prognostiskie un paredzošie faktori ir tie, kas ietekmē izdzīvošanu. Tie ietver morfoloģiskos kritērijus (histoloģisko tipu un audzēja ļaundabīguma pakāpi), etioloģiju, lokalizāciju, audzēja procesa izplatību un terapeitiskās iejaukšanās metodes. Objektīvu kritēriju izpēte ārstēšanas efektivitātes novērtēšanai ļauj prognozēt slimības iznākumu. Vissvarīgākie no šiem kritērijiem ir recidīvu un metastāžu biežums. Visizteiktākā korelācija ir prognozei ar audzēja procesa klīnisko stadiju, kas uzsver diagnozes noteikšanas nozīmi pēc iespējas agrāk. Ir pierādīts, ka mikroskopiskā diferenciācijas pakāpe ("pakāpe") un audzēja tips ir neatkarīgi prognostiskie faktori un bieži vien spēlē galveno lomu ārstēšanas procesa optimizēšanā. Daudzu audzēju tendence uz recidīvu, reģionālām un attālām metastāzēm norāda uz nepieciešamību daudzos gadījumos ķerties pie agresīvākas sākotnējās ārstēšanas taktikas. Saistība starp slimības klīnisko stadiju un audzēja diferenciācijas pakāpi ("pakāpi") norāda uz audzēja bioloģisko īpašību, ļauj prognozēt slimības attīstības stadijas (klīnisko gaitu) un reakciju uz ārstēšanas metodēm. Prognostisko faktoru ietekmei katram audzēja morfoloģiskajam tipam ir savas īpašības. Labdabīgam siekalu dziedzera audzējam galvenais prognozes noteicošais faktors ir atbilstoša ķirurģiska iejaukšanās. Tomēr dažu audzēju bioloģiskā iezīme izpaužas kā tendence uz recidīvu un ļaundabīgumu. Tādējādi siekalu dziedzera audzējs, bazālo šūnu adenoma, parasti neatkārtojas, izņemot membrānas tipu, kas atkārtojas aptuveni 25% gadījumu. Ir ziņojumi par bazālo šūnu adenomas ļaundabīgu transformāciju, lai gan tas ir ārkārtīgi reti. Recidīvi pēc ķirurģiskas ārstēšanas (parotidektomijas vai enukleācijas) rodas 2–2,5% gadījumu, kas galvenokārt ir saistīts ar audzēja augšanas multifokālo raksturu. Runājot par prognostiskajiem un paredzošajiem faktoriem saistībā ar adenolimfomu, jāsaka, ka adenolimfomas ļaundabīgums ir reti sastopams – aptuveni 1% novērojumu. Ļaundabīgums var skart epitēlija vai limfoīdo komponentu. Dažiem pacientiem anamnēzē ir bijusi starojuma iedarbība. Adenolimfoma dažreiz rodas kombinācijā ar citiem labdabīgiem siekalu dziedzera audzējiem, īpaši bieži ar pleomorfisku adenomu. Ir pētījumi, kas liecina par "ekstrasiekalu" audzēju biežuma palielināšanos adenolimfomas gadījumā. Šeit smēķēšana, iespējams, izskaidro adenolimfomas un plaušu, balsenes, urīnpūšļa vēža kopīgo etioloģiju, savukārt citi audzēji (nieru vēzis, krūts vēzis utt.) acīmredzot ir nejauša kombinācija.

Adenoidālās cistiskās karcinomas gadījumā izšķiroša nozīme ir histoloģiskajam tipam, audzēja lokalizācijai, klīniskajai stadijai, kaulu bojājumu klātbūtnei un ķirurģiskās rezekcijas robežu stāvoklim. Kopumā audzējiem, kas sastāv no kribriformām un cauruļveida struktūrām, ir mazāk agresīva gaita nekā tiem, kuriem ir cietas zonas, kas aizņem 30% vai vairāk no audzēja laukuma. Slimības klīniskajai stadijai ir būtiska ietekme uz prognozi. Citos pētījumos mēģinājumi apstiprināt "pakāpes" prognostisko vērtību neizdevās, un tika pārskatīta klīniskās stadijas un audzēja lieluma prognostiskā vērtība kā vispastāvīgākie klīniskā iznākuma faktori šiem pacientiem. Piecu gadu dzīvildze ir 35%, bet attālāki rezultāti ir ievērojami sliktāki. No 80 līdz 90% pacientu mirst pēc 10-15 gadiem. Lokāli recidīvi, saskaņā ar dažādiem datiem, rodas 16-85% gadījumu. Recidīvs ir nopietna neārstējamības pazīme. Limfmezglu iesaistīšanās ir reti sastopama, sākot no 5% līdz 25%, parasti tā rodas audzējiem, kas atrodas submandibulārajā slānī, tiešas izplatīšanās uz limfmezglu, nevis metastāžu dēļ. Attālas metastāzes rodas 25–55 % adenoidālo cistisko karcinomu gadījumu; visbiežāk sastopamās metastāžu vietas ir plaušas, kauli, smadzenes un aknas. Tikai 20 % pacientu ar attālām metastāzēm izdzīvo 5 gadus vai ilgāk. Perineirālas invāzijas ietekme uz izdzīvošanu ir pretrunīga. Plaša radikāla lokāla ekscīzija, kam seko staru terapija, ir izvēles ārstēšanas metode. Staru terapijai atsevišķi vai kombinācijā ar ķīmijterapiju ir ierobežoti panākumi recidīvu vai metastātisku slimību ārstēšanā, taču tā uzlabo rezultātus, ja to lieto lokāli, lai kontrolētu mikroskopiski atlikušo slimību. Ķīmijterapijas vērtība acināro šūnu karcinomas gadījumā ir ierobežota un prasa turpmākus pētījumus.