Tuberkulozes patoģenēze

Tuberkulozes iekaisuma attīstība ir atkarīga no ķermeņa reaktivitātes un tās aizsardzības spēku stāvokļa, mikobaktēriju tuberkulozes virulences un to noturības ilguma plaušās. Dažādu infekcijas procesa faktoru darbība var izskaidrot plašu elpošanas orgānu audu un šūnu reakciju spektru, kur specifiskas izmaiņas tiek kombinētas ar nespecifiskām izmaiņām, kas kaut kā ietekmē galvenā procesa izpausmes un iznākumu.

Katrā posmā ir sarežģīts strukturāla pārkārtošana dažādu ķermeņa sistēmu un orgānu elpināšana pavada pamatīgas izmaiņas vielmaiņas procesos, intensitāte vielmaiņas reakcijas elpošanas departaments, atspoguļots morfofunkcionālo stāvokli tās mobilo un bez porām elementu. Ir svarīgi pētīt agrīnos tuberkulozes iekaisuma attīstības mehānismus, kas izveidoti pēdējos gados.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mikrocirkulācijas traucējumi un gaisa / asins barjera stāvoklis

Jau dienu pēc intravenozas injekcijas Mycobacterium tuberculosis in peļu plaušās ir raksturīgas izmaiņas microvasculature: izplešanās profilus var novērot asinsvadu kapilāro tīklu sladzhirovanie eritrocīti parietālo vietu polymorphonuclear leikocītu. Elektronu mikroskopiskās analīzes endotēlija gļotādas plaušu kapilāru novērota aktivizācijas lyuminarnoy šūnu virsmas, starpšūnu tūska simptomi dezorganizācija micropinocytic pūslīšiem un apvienošanos uz lielās vacuoles. Zemes tūskas, apgaismots endotēlija citoplazma vietas parusoobraznye izvirzījumus veidojas, kas atšķiras no summas un izmēru microvessels. Dažos gadījumos, noslāņošanās tika novērota lokāli uz to citoplazmas procesiem jābūt bazālā slāņa, sabiezina pēdējo un stingrības.

Neatkarīgi no ievadīšanas Mycobacterium tuberculosis visās modeļa eksperimentu pirmajās 3-5 dienās novēroto pieaugumu asinīs barjeras caurlaidību, par ko liecina uzkrāšanos šķidruma interstitium, intracelulārā tūska attīstība ne tikai endotēlija bet arī alveolocytes tips 1 (A1). Izmaiņas skar viņu citoplazmas procesus, kas ir daļas no apgaismotā, tūskas citoplazmā spēj izspiedušās intraalveolar telpu.

Šajā jomā, Mycobacterium tuberculosis un vispārinājumu plaušu perēkļu veidošanos primāro agregātu granulomatozie monomolekulārs un polymorphonuclear leikocīti A1 noteiktas ar ievērojami biezāka, dažreiz iznīcina citoplazmas procesus, kailas porcijas bazālo membrānu. Daudzos 2. Tipa alveolocītos (A2) rodas apikāla mikrokristālijas pietūkums. Mitohondriju profilu nevienmērīga paplašināšanās un citoplazmatiskais tīkls. Hyperhydration alveolārajos epitēlija sites pievieno atbrīvošanu šķidrumu, plazmas olbaltumvielām un šūnu elementu iekaisuma vnutrial-veolyarnoe telpā.

Mūsdienu mikrocirkulācijas pētījumi ir ļāvuši noteikt asinsvadu sistēmas vadošo lomu sākotnējo iekaisuma fāžu attīstībā. Stimulē citokīni, endotēlijs sekrē bioloģiski aktīvās vielas - lipīgās molekulas (selektīna integrīnus). Various mediatoru veidošanos (arahidonskābes metabolīti), un augšanas faktori, skābekļa radikāļi, slāpekļa oksīds, uc, lai nodrošinātu mijiedarbību starp endotēlija un polymorphonuclear leikocītu, kā arī starp citu šūnu elementus iekaisuma. Ir konstatēts, ka L-selektīns veicina tā saukto "ritošā neitrofilu" efektu. Ir sākotnējais šo šūnu adhēzijas posms ar endotēliju. Vēl viena selektīna suga ir P-selektīns - pēc endotēlija šūnu iedarbības histamīns vai skābekļa metabolīti tiek pārvietoti uz to virsmu, atvieglojot neitrofilu saķeri. E-selektīns tiek atklāts arī uz citokīniem aktivēto endotēlija šūnu virsmas; viņš ir iesaistīts endotelijas mijiedarbībā ar post-kapilāru venules ar T-limfocītiem.

Citokīni. Mono- un piešķirtās polynuclears izraisīt pārstrukturēšanu ANOTĀCIJA Šūnas skelets endotēlija šūnām, kā rezultātā to samazināšanu un palielina kapilāru caurlaidību. Savukārt fragments-polimorfs noyadernyh leikocītu caur sienu asinsvadā tas var papildināt ar bojājumu un palielinājās caurlaidību pie šķidruma un plazmas olbaltumvielu un izmaiņas sastāvā vai aktivitāti adhēzijas molekulu rezultātu pastiprinātu migrāciju monocītu un limfocītu, kas nodrošina tālāku attīstību iekaisuma reakciju. Notiek elpceļu atbildot uz Mycobacterium tuberculosis, tas ietekmē visas struktūras elpošanas departamentā.

Tuberkulozes granulu veidošanās un nogatavināšanas laikā, t.i. Specifiskā procesa attīstības otrajā posmā aug starpnozaru septa struktūras traucējumi. Tūska, šūnu proliferācija un fibriloģenēze intersticijā ievērojami maina respiratorā epitēlija morfofunkcionālo stāvokli, it īpaši tuvu iekaisuma reakcijas kamienam. Miokvides apstākļu un alveolocītu vitālo funkciju pārkāpumi nelabvēlīgi ietekmē aerēmiskā barjera funkcionālo stāvokli un plaušu gāzu apmaiņu.

Līdztekus jau novērotajām pārmaiņām interalveolārajā septā tūskas zonā uzmanība tiek pievērsta izteiktām destruktīvām pārmaiņām alveolāro epitēlijē, kuras var izsekot ievērojamā mērā. Tās ietekmē abus alveolocītu tipus, un tiem ir viena virzība - intracelulāro organellu pietūkums, kas izraisa funkciju traucējumus un pēc tam šūnu nāvi. Iznīcināto alveolocītu fragmenti. Tostarp A2, var noteikt intraelauolāru saturu. Šeit atrodami makroefekti elementi, polimorfonukleozes leikocīti, kā arī ievērojams skaits eritrocītu un eozinofilu, kas atspoguļo kapilārā tīkla lielo caurlaidību. Starp iznīcinātām šūnām nosaka fibrīna un to konglomerātu pavedienus.

Alveolos, kas saglabā gaisu, ir iespējams novērot arī starpalveolas septa audu un šūnu struktūru pietūkumu. Turklāt, uz virsmas alveolārais epitēlija rasties puzyreobrazovaniya procesus, kas atspoguļo sākotnējos posmus noārdīšanās asiņu barjeru un "plūdi" un alveolās. Pēc beigu posmā tuberkulozu iekaisumu novēro pakāpenisku pieaugumu deģeneratīvo un destruktīvas izmaiņas strukturālo sastāvdaļām termināļa daļu plaušu, īpaši tādās jomās kā plaušu parenhīmā robežojas kazeozā nekrotiskās perēkļus vai perēkļus tuberkulozes pneimonija. Mikrocirkulācijas kanāla traucējumi ir plaši izplatīti.

Transcapillary fragments no asins plazmas olbaltumvielām atvieglo ievešanu interstitium cirkulējošo imūno kompleksu (CIC), lai atvieglotu izvietošanu tajā gan imunoloģiskas un sekundāro imūnpatoloģisks reakcijas. Pierādīta pēdējā loma tuberkulozes patogēnā attīstībā, un tas ir saistīts ar Centrālās vēlēšanu komisijas intrapulmonālo nogulsnēšanos. Fagocītu sistēmas defekts, citokīnu ražošanas nelīdzsvarotība. Regulē starpšūnu mijiedarbību.

No plaušu parenhīmas gaisā zona tiek samazināta līdz 30% cut-off zonā, tā sekcijas mijas ar zonu, kas izteikts intraalveolar tūska, Atelektāze un distelektaza, emfizematoza paplašināšanos alveolās. Neskatoties uz progresīvo raksturu neapstrādātas tuberkulozu iekaisums, ir kompensācijas un reģenerācijas procesi bezmaksas sēdekļiem plaušu parenhīmā. Saskaņā ar mūsu pētījumiem, jo perifocal iekaisums funkcionālo aktivitāti A2 zonā galvenokārt vērsts uz integritāti alveolārā epitēlija uzturēt, atjaunot iedzīvotāju A1, visjūtīgākais pret darbību tuberkolozes procesa faktoriem. Fakts, ka A2 piedalās reģenerācijas procesos kā elpošanas epitēlija šūnu avots, tagad ir vispārpieņemts. Par izteiktu pieaugumu A2 proliferācijas aktivitāte šajās zonās atklāj 6-10 norāda blakus jaunajiem alveolocytes - "nieru izaugsme", ar tādu pašu galveno struktūru labi attīstīta, ievērojami saturs citoplazmā un mitohondrijos polyribosomes neliels skaits sekretoro granulas. Dažreiz šajās šūnās jūs varat redzēt mitozes figūras. Tajā pašā laikā vidēji alveolocīti, kas atspoguļo A2 pārveidošanu par A1, ir ārkārtīgi reti. Saglabājot gāzes apmaiņas orgānu funkciju rodas sakarā ar hipertrofiju A1 alveolārajos A2 veidošanās un transformācijas izaugsmes punkti attālos rajonos plaušu parenhīmā. Šeit novērotas A2 aktīvās sekrēcijas funkcijas ultrastrukturālās pazīmes.

Šie dati korelē ar alveolāro epitēlija elektroniskās mikroskopiskās izmeklēšanas rezultātiem darbības materiālā. Pacientiem ar tuberkulozes infekcijas ārstniecības kamienām veidojas adenomātiskas struktūras, kas atgādina alveolāros kursus. Šūnām, kas tās uzklāj, ir A2 ultrastruktūra, kas saglabā viengabala sekrēžu granulas. Ir raksturīgi, ka A2 pārveidošana par A1 nenotiek (nav konstatēti starpproduktu alveolocīti), kas neļauj saistīt šīs struktūras ar jaunizveidotiem alveoliem, kā atzīmē daži autori.

Recovery procesi elpošanas epitēlijā, veidošanos alveolocytes pāreja tika novērota tikai tālākā plaušu parenhīmā, kurš definē mezglveida izaugumiem alveolocytes atbilst "nieru augšanu." Te nu galvenais gāzes apmaiņas funkcija plaušu, asins barjera šūnu ultrastructure ir labi attīstīta ar daudziem micropinocytic pūslīšiem.

Dažādu modeļu tuberkulozu iekaisuma pētījums parādīja, ka attīstību, ņemot vērā konkrēto iekaisumu, kas saistīts ne tikai ar noteiktām destruktīvu izmaiņām elpošanas departamenta tieši uz centru infekcijas, bet tas ietekmē visu plaušu parenhīmā, kur ir pazīmes mikrocirkulācijas traucējumu. Starpalveolas septa asinsvadu caurlaidības palielināšanās. Ar iekaisuma procesa progresēšanu palielinās tūskas parādība, kas ietekmē alveolocītu stāvokli, īpaši A1. Daudzu alveolu lūmeni ir daļēji vai pilnīgi piepildīti ar šķidruma un šūnu iekaisuma elementiem. Hipoksija un fibrozes izmaiņas interalveolar SEPTA gāzu apmaiņa atspoguļojas asins barjeras funkciju izraisīt elpošanas apstāšanos un nāvi par izmēģinājumu dzīvniekiem.

[7], [8], [9], [10]

Plaušu makrofāgu loma

Lung Makrofāgi ir viena sastāvdaļa visām ķermeņa sistēmām mononukleāro fagocītu iegūtas no kaulu smadzeņu pluripotentā cilmes šūnām. Sadalot cilmes šūnas ražo monocītu prekursoriem - monoblasty un promonocyte. Monocīti asinsritē un daļēji ārā intersticiālajā audos plaušas, kur kādu laiku var būt neaktīvā stāvoklī. Klātbūtnē induktoriem diferencēšanas tie ir aktivizēts, pārvietojiet uz virsmas elpošanas un bronhu epitēlijā, kas iziet cauri vairākiem posmiem nobriešanas, kļūstot, attiecīgi, ar alveolu makrofāgos un bronhu. Šo šūnu galvenā funkcija ir absorbcijas funkcija, kas ir saistīta ar to spēju fagocitozei iegūt ārēju materiālu. Kā viens no faktoriem, dabīgās rezistences, tie nodrošina aizsardzību šajos reģionos plaušu, kas ir pirmais, kas nonāk saskarē ar baktērijām un abiogenic aģentiem, t.i. Uzturēt plaušu epitēlija uzliku sterilitāti visā tās garumā. Lielākā daļa no ārzemju materiāla, kā arī fragmentus iznīcinātās šūnu komponentu būtībā pilnīgi šķeļ pēc konjugācija fagosomnoy makrofāgu vacuoles (necrophagia, hemosiderophages) ar lizososmās kas satur proteolītiskie fermenti. Par plaušu makrofāgu kas raksturīgs ar augstu saturu skābo fosfatāzi, nespecifiska esterāzes, katepsīna, fosfolipāzes A2, un Krebsa ciklā, fermentu, sevišķi sukcināta. Tajā pašā laikā mēs zinām, ka daudzi patogēnu infekcijas slimībām, īpaši M. Tuberculosis, var ilgi saglabāties citoplazmā alveolu makrofāgos, jo tie ir ļoti izturīgi šūnu sienas, iebilstot pret darbību lizosomu fermenti. Pēc modeļa eksperimentos ar neārstētiem dzīvniekiem, neskatoties uz ievērojamo aktivizēšana Skābā fosfatāze un citu hidrolāzes citoplazmā alveolu makrofāgos izdodas novērot zināmu proliferāciju aktivitāti Mycobacterium tuberculosis un veidojošs līdzeklis kolonievidnyh mazos kopumos.

Plaušu makrofāgu mazā mikrobicīda aktivitāte ir saistīta ar fagocītu organospecifiskajām īpašībām, jo tās darbojas vidē ar augstu skābekļa saturu. Enerģijas procesus to citoplazmā galvenokārt nodrošina lipoproteīnu oksidatīvā fosforilēšana, kuras katabolisms ir saistīts ar vienu no šo šūnu pamatfunkcijām, kas nonāk plaušu virsmaktīvās vielas sistēmā. Enerģijas ekstrakcija, oksidatīvo procesu lokalizācija ietekmē mitohondriju sistēmu, kuras attīstība korelē ar fagocītu funkcionālo stāvokli. Arī šeit ir lokalizēta superoksīda dismutaze, kas ir antioksidantu aizsardzības enzīms, kas katalizē izdalīto vienīgo skābekli, kas rodas, kad elektroni šķērso elpošanas ķēdi. Tas radikāli izceļ makrofāgus no plaušām no polimorfonukleāriem leikocītiem, kuri saņem skābekli un bioenerģiju galvenokārt glikolīzes dēļ. Pēdējā gadījumā substrāta šķelšanās rodas tieši citosolā, un aktivētais skābeklis un ūdeņraža peroksīds, ko veido mieloperoksidāze, veido galveno baktericīdo iedarbību uz baktērijām.

Plašās biocīdās makrofāgas var uzskatīt par samaksu par adaptāciju aerobos apstākļos. Acīmredzot tāpēc cīņu tuberkulozes mikobaktērijas tiek veikta kopā ar polymorphonuclear leikocītu un monocītu skaitu eksudāts (ko sauc arī makrofāgu iekaisums). Patoģenētiski svarīgi, ka ne visas plaušu makrofāgi, aizturētā Mycobacterium tuberculosis, tiek noņemti no plaušu surfaktanta un drift bronhu sekrēti - daži no tiem izstrādāts spraugās, kas ir sākumpunkts veidošanās raksturīgo šūnu kopu - granulomas.

Ieiešana interstitijā, bagāta ar asinsvadiem, plaušu makrofāgi ar nepilnīgu fagocitozi sāk radīt iekaisuma citokīnus. Aktivizējot blakus esošo endotēliju. Pēdējās membrānās palielinās imūnglobulīnu ekspresija, tādējādi veicot monocītu selektīvu adhēziju. Atrodoties vaskulārajā gultā, šīs šūnas tiek pārveidotas par eksudāta makrofāgiem, kas rada iekaisuma mediatorus, kuri pievēršas fokusēšanai ne tikai mono-, bet arī polinukleāriem.

Vienlaicīgi signāls granulomatozās reakcijas attīstībai nāk no sensibilizētiem T-limfocītiem, aizkavētā tipa hipersensitivitātes efektoriem, starp limfocītiem. Kas šīm šūnām sāk ražot, faktors, kas kavē monocītu migrāciju, un IL-2, ir ļoti nozīmīgs granulomeogenezei. Tie paātrina pieplūdumu un nosaka monocītos infekcijas fokusā, regulē to pārveidošanu par fagocītu, sekrēciju un antigēnu, kas rada makrofāgas.

Tas ir jāuzsver. Būt šūnu aizsardzības mehānisms elpošanas sistēmas no iekļūšanu patogēna, granulomatozs reakcija tuberkulozes plaušu iekaisums galu galā atspoguļo neveiksmi vienkodola fagocītiem cīņā pret Mycobacterium tuberculosis. Tādēļ makrofāgi ir spiesti pastāvīgi vairoties (palielināt populāciju skaitu) un diferencēt lielākos fagocītos (paaugstināt proteolīzes kvalitāti). Kādas ir milzīgas šūnas, piemēram, svešķermeņi. Par phagosomes Pēdējie zem elektronu mikroskopa, var redzēt ne tikai Mycobacterium tuberculosis, bet arī lielas apoptotisku šūnas un fragmenti no iznīcināto polymorphonuclear leikocīti. Tajā pašā Ultrastrukturāli pazīmes proteolītiskai darbības (attīstības pakāpi lizosomālā aparātu) šajās fagocītiem uz platību citoplazmā vienību būtiski neatšķīrās no viena kodola. Šajā sakarā plazmas makrofāgas nepārtraukti piesaista polimorfonukleāro leikocītu koncentrācijai, kam ir lielāka biocīda aktivitāte. Aktivizējot pēdējo, tiek pievienots būtisks daudzums hidrolāzes un oksidantu izdalīšanās ārpuscelulu vidē, kas izraisa audu sadalīšanos. Kasešu masu veidošanās fokusa centrā.

Vislielākais metabolisma traucējumi, kas novērotas pacientiem ar akūti progresējošām formām plaušu tuberkulozi, kas notiek ar pārsvarā ir eksudatīvu un stimulējošs iekaisuma reakciju, ar vairāk nekā progresīvajām formām plaušu tuberkuloze ir raksturīgs ar to, kā likums, kas izteikta T šūnu imūndepresiju. Apspiešana T šūnu imunitātes smagas limfopēnijas novest pie traucējumus šūnu mijiedarbību starp šūnām, nomācot Granulomatozas reakcijas.

Aktivētu monocītu un limfocītu deficīts kopā ar to morfofunkcionālo nepietiekamību var būt palielināta apoptozes sekas. Citokīnu disbalanss, kas rodas šādos gadījumos, var kalpot kā imūnsistēmas defekta marķieris. Apoptozes procesam piemīt raksturīgas morfoloģiskas iezīmes: hromatīna kondensācija kodolembolā, nukleolu sabrukšana, šūnu fragmenti (apoptotiskie ķermeņi) un to fagocitozes veidošanos ar makrofāgiem.

Ar funkcijas darbojas plaušu makrofāgos ir saistīta ne tikai savu spēju fagocitozi, bet arī attīstībā lielu skaitu citokīnu nepieciešami aktivizēšanu un regulēšanu daudzu ekstracelulāro reakcijām un notiekošajiem procesiem pavarda tuberkulozu iekaisumu. Ar to palīdzību tiek veikta mononukleāru atjaunošanas un diferenciācijas pašregulācija, starpkultūru mijiedarbība tiek veidota īpašā procesa un reģenerācijas apstākļos.

Universāls starpkultūru mijiedarbības līdzeklis ir IL-1, kura mērķis ir limfocīti, polimorfonukleārie leikocīti, fibroblasti. Endoteliociti un citi šūnu elementi. Šajā gadījumā plaušu makrofāgu sekrēcijas funkcija tiek balstīta uz pašregulācijas principiem, kad viena un tā pati šūna nodrošina ne tikai ārējo šūnu procesu regulētājus, bet arī inhibitorus, kas bloķē to darbību. Sekretāri makrofāgi to ultrastrukturālajā organizācijā ievērojami atšķiras no fagocītiska. Tās reti satur fagozomu vakcīnas un sekundārās lizosomas, taču tām ir attīstīta vezikulārā aparatūra un citas ultrastrukturālas sekrēcijas pazīmes. Īpaši labi tie tiek ekspresēti epitēlioīdu šūnās, kuras pieder hiperaktīvām sekretoriālajām makrofāgām.

Atsevišķi plaušu makrofāgu diferenciācijas posmi ir skaidri saskatāmi gaismas un it īpaši elektronu mikroskopā bronhoalveolālas lavā. Atkarībā no kodola un citoplazmas strukturālajām organizācijām tiek identificēti jauni neaktivēti un biosintētiskie mononukleāri, kā arī nobrieduši fagocīti un sekrēcijas makrofāgi. Jaunās neaktivētās šūnas (15-18 mikroni diametrā) parasti veido aptuveni 1/5 no visiem makrofāgu elementiem. Viņiem ir noapaļots kodols ar gludām kontūrām: citoplazma ir vāji basophilic, nesatur nekādus ieslēgumus. Saskaņā ar elektronu mikroskopu šajās šūnās ir redzami citoplazmas tīkla un mitohondriju reti sastopami profili, vairākas mazas lizosomām līdzīgas granulas un brīvās ribosomas.

Aktivizētajiem biosintēzes makrofāgiem ir lielāki izmēri (18-25 mikroni diametrā), kodols atšķiras viļņainos kontūros un atšķirīgā kodolā. Viņiem ir basofīlā citoplazma, kurā ir izveidotas ilgstošas granulveida citoplazmas tīkla tubulas un daudzi polisomi. Lamellarka kompleksa elementi tiek konstatēti vienlaikus divās vai trijās zonās, kur primārās lizosomas uzkrājas. Sekundārās lizosomas tiek attēlotas ar atsevišķiem ieslēgumiem; Reti tiek konstatēti fagosomi, kas atspoguļo šūnas gatavību fagocītu funkcijai.

Diametrs no nobriedušu makrofāgu gaismas svārstās plašā diapazonā (30-55 mkm), atkarībā no aktivitātes un funkcionālo orientācijas šūnām. Lielākie izmēri ir raksturīgi makrofāgām ar izteiktas fagocitozes strukturālām pazīmēm. Šādu šūnu virsma veido daudzus mikroaugus un garus pseidopodijas. Ovāls vai noapaļots kodols bieži atrodas centrā, ar viļņainiem kontūriem. Ievērojams daudzums iebiezināta hromatīna atrodas netālu no kodolenerģijas membrānu, nucleolus mazi (1-1.2 mikroni). Citoplazmā nosaka iekļaujot mazo kanāliņos graudaina citoplazmas tīklam, tvertne un vacuoles plāksnes komplekss, bezmaksas ribosomas. Šūnas satur ievērojamu daudzumu mitohondrijos, galveno (0,5-1 mikroni) un sekundāro (1.2-2 mikroni), lizosomās, un atšķiras pēc lieluma un skaita fagosomnye vacuoles. Pēdējais satur fragmentus iznīcināto šūnu elementu un Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), slāņainas ieslēgumi fosfolipīdu rakstura ( "fosfolipofagi") un / vai granulas neitrālo tauku ( "lipofagi"), putekļu daļiņas, tabakas darvas, kaolīns ( "coniophage "," Smokas makrofāgi ").

Fagocitozes pastāvīgā objekta klātbūtnē daudzcentru makrofāgi (vairāk nekā 70 μm diametrā) parādās piecos vai vairāk kodos. Tuberkulozes perēkļu granulomā un granulās audos ir noteiktas svešas ķermeņa šūnas - makrofāgu difūzijas pēdējā pakāpe ar fagocītu funkciju. Plaušu makrofāgiem ar izteiktu sekrēcijas aktivitāti (25-40 mikroni diametrā) parasti nav tipiskas pseidopodijas. Virsmas dabu var salīdzināt ar smalku lāpstiņu izturību. Ko veido daudzi, relatīvi īsie mikroaugi. Noapaļota vai ovāla kodols satur nelielu kondensēto hromatīna daudzumu, skaidru lielu nukleolu (1,5-2 μm). Caurspīdīgā citoplazmā praktiski nav lielu ieslēgumu. Īsiem cauruļvadiem granulētais citoplazmas tīkla pārstāv atsevišķas profiliem, bet labi attīstīta komplekts plākšņu elementiem - daudziem vacuoles un pūslīšu ar elektronu caurspīdīga vai osmiophil saturu. Tās pašas struktūras tiek noteiktas ektoļļās, kur tās tieši saplūst ar plazmolekmu. Pat smēķētājiem ar pieredzi, kurā visas fagocitārās šūnas satur raksturīgas tabakas darvas iestrādes. Makrofāgu sekrēšanā ir neliels skaits sekundāro lizosomu un atsevišķu fāgasveidīgu formējumu, t.i. Praktiski neuzsūc ārvalstu materiālu. Makrofāgi ar ultrastrukturālām sekrēcijas aktivitātes pazīmēm parastos apstākļos bronhu alveolālas lavā ir ne vairāk kā 4-8%. Tā kā funkcija no šīm šūnām ir saistīta ar vielmaiņas, sintēzi un atbrīvot uz ārpusšūnu vidēja bioloģiski aktīvām vielām noteikts, jebkuru pārkāpumu mehānismus konkrētu un nespecifiska aizsardzības novest pie to skaita, veidojot makrofāgu ar palielinātu sekretoro iespējām pieaugumu - epithelioid šūnām. Tie veido symplasts vai kā rezultātā nepabeigtu mitotiskās sadalījumu tiek pārveidoti raksturīgām daudzkodolu šūnas Pirogov-Langhans - final diferenciācijas uz makrofāgu sekrēcijas aktivitāti.

Atkarībā pretestību organisma, tad darbības raksturs, procesi transformācijas nosacījumi mikrovides fagocitozes jaudas, vai antigēnu sekretoro aktivitāti ir savas īpatnības. Ir pierādīts, ka, aprēķinot relatīvo procentuālo sastāvu bronhoalveolārajos skalojumos morfofunkcionālo tipa makrofāgu (makrofāgu definīcija formula) atbalstiem diferenciāldiagnozē tuberkulozes un citu plaušu granulomatozes, ļauj novērtēt efektivitāti etiotropic terapiju.

Plazmas aktīvo fagocītizēšanas un sintezējošo makrofāgu skaita attiecība ne tikai atspoguļo audu reakcijas raksturu tuberkulozā iekaisuma zonā, bet arī var parādīt patoloģiskā procesa aktivitāti. Fagocitozes pilnīgums tuberkulozes problēma joprojām ir svarīgs. Mūsu pētījumu rezultāti par eksperimentālo un klīnisko materiālu liecina, ka fagocitozes un ierosinātāja mijiedarbības rezultāts ir atkarīgs no makrofāgu funkcionālā stāvokļa un mikroorganisma bioloģiskajām īpašībām.

Virsmas aktīvās vielas stāvoklis

Advances eksperimentālās un teorētiskās virzienus pētījumā plaušu virsmaktīvo iespējams izvirzīt pašreizējo izpratne virsmaktīvās vielas ir daudzkomponentu sistēma kā šūnu un bezšūnu elementiem, struktūrformulu-funkcionāls integritāti, kas nodrošina normālu biomehānika elpošanu.

Līdz šim uzkrāto noteiktu daudzumu faktisko materiālu, apliecina ne tikai ar ievērojamu adaptācijas iespējām virsmaktīvās sistēmas dziļā pārstrukturēšanu plaušu ventilācijas un hemodinamiku, bet arī izteica jutīgumu tās sastāvdaļu daudziem nelabvēlīgiem faktoriem tuberkulozes procesa īpašo raksturu, kas nosaka laiku noturības patogēna viļņainas gaitā procesa , dziļi mikrocirkulācijas gultas traucējumi. Novērotais ar izmaiņām ietekmē ne tikai veidošanās zonu perēkļu infekcija, bet arī tālvadības aktīvas darbības porcijas plaušu parenhīmā. Šajā sakarā ir svarīgi izvērtēt lietderību morfoloģisko un funkcionālo komponentu dažādu virsmaktīvās sistēmu, viņi uzsver tās izmaiņas, ko varētu izmantot, lai diagnosticētu traucējumus elpošanas funkciju surfaktantzavisimyh un laikus novērst.

Plašākās virsmaktīvās vielas agrākās pazīmes plaušu bojājuma pazīmēm var novērot modeļu eksperimentos, izmantojot īpašas metodes plaušu nostiprināšanai. Tuberkulozes iekaisuma sākuma stadijā tie ir lokāli raksturīgi un izteikti galvenokārt intraalveolālas edēmas apgabalos. Saskaņā ar elektronu mikroskopu var novērot dažādas ārējās plēves - virsmaktīvās vielas membrānas - pārlaidšanas un iznīcināšanas posmus. Šīs izmaiņas pilnībā izpaužas tuberkulārā iekaisuma fokusā, kur iznīcinātās virsmaktīvās vielas materiāls ir plaši identificēts intraalveolāra satura sastāvā.

Pazīmes, kas rodas alveolīšu ārpuscelulu struktūrā, notiek dažādu bakteriālas pneimonijas apvidū. Šajā gadījumā A2 daļa. Galvenokārt perifokālajās alveolās, veic virsmas aktīvo vielu kompensējošu ražošanu. Elpošanas orgānos ir novērojama atšķirīga parādība ar tuberkulozes iekaisumu, jo patogēns negatīvi ietekmē virsmaktīvās vielas intracelulārās sintēzes procesus. Tieša ievadīšana Mycobacterium tuberculosis, kas plaušās suņiem (punkcijas krūtīs), parādīja, ka traucējumus no citoplazmas tīkla profiliem novērota mitohondrijos un A2 pirmajās 15-30 minūtēs; Pēc dažām stundām infekcijas vietā alveolocīti tiek pilnīgi iznīcināti. Ātrā virsmaktīvo vielu deficīta attīstība izraisa alveolu samazināšanos un iekaisuma procesa strauju izplatīšanos apkārtējā parenhīmā. Blakus esošajā alveolā pārsvarā ir mazs jaunais A2 ar nelielām nelielām sekrēžu granulām vai lielām šūnām ar intracelulāro struktūru vakuolizācijas pazīmēm, dažreiz ar pilnīgi iznīcinātu citoplazmu. Tiem alveolocītiem, kur ir izveidoti citoplazmatiskā tīkla elementi un slāņa komplekss, tiek atklāti milzīgi osmiofilu plākšņveida ķermeņi (OPT). Kas norāda uz kavēšanos (inhibīciju) intracelulārās virsmaktīvās vielas noņemšanu alveolu virsmā.

Matemātiskā modelēšana sekretoro funkciju A2 bezmaksas sēdekļiem plaušu parenhīmā ar paaugstinātu funkcionālu slodzi parādīja, ka, neskatoties uz daļu blīvumam un pārpilnību nobriedušu sekretoro granulu palielināšanu rezervju potenciāls iedzīvotāju būtiski nemainījās. Tas ir izveidots. Ka apstākļos palielinātu asinsvadu caurlaidību, attīstība hipoksija un Fibrozo maina mezhalveolyarnyh starpsienas traucēta procesa ko līdzsvaru un nobriešanu aizsargājamās teritorijas šajā pārsvars pēdējo. Paātrināta nogatavināšanas OPT bieži noved pie sekretoru granulām, kas sastāv no elektronu-caurspīdīgs vielu matricas pieaugumu, kamēr saturs osmiophil virsmaktīvo materiālu, var būt niecīgs; plate materiāls virsmaktīvā brīvi iepakota, aizņem tikai 1 / 3-1 / 5 tilpums sekretorajām granulas. Sākotnējo sekrēcijas stadiju pārkāpšana var izskaidrot ievērojamu skaitu A2 ar vakuolizētu OPT. Šādas šūnas parasti ir Ultrastrukturāli pazīmes degradācijas (balināšanu citoplazmatiskā matrica, tūskas pietūkumu mitohondriju, kanālos un slāņainas citoplazmas sarežģītu tīklu), kas norāda, ka vājināšanās starpšūnu procesu radīt virsmaktīvu vielu.

Raksturīgi, ka sintēzes virsmaktīvās vielas samazināšana saistīta ar to, fosfolipīdu, kas ir citoplazmas granulas A2 neitrālas lipīdus. Adekvāta atspoguļojums lipīdu metabolismu skartajās plaušu tuberkulozes izmēģinājuma dzīvniekiem un cilvēku ir uzkrāšanās alveolās un materiāls Bron-hoalveolyarnogo skalojumos lipofagov-makrofāgu (putu šūnām) dažāda gatavības pakāpes. Paralēli tiek novērots ievērojams neitrālu lipīdu pārslodzes šķidruma satura palielinājums un kopējo fosfolipīdu īpatsvara samazināšanās.

Viens no pirmās pazīmes noārdīšanās virsmas aktīvās vielas eksperimentālās un klīniskās elpošanas ir tuberkuloze no tās spēja veidot membrāna struktūrās pamatslāni materiāls zaudējums. Tā vietā, virsma alveolas alveolārās makrofāgu phagosomes tieši šajā bronhoalveolārajos skalošanu materiāla var redzēt krokainajām bumbiņas membrānu ( "milzu kārtains bumbiņas") bez raksturīgā trīsdimensiju organizāciju. Virsmaktīvās sistēmas destruktīvo izmaiņu dziļumu norāda arī ar atklāto biežumu A2 deflācijas laikā. Šie dati korelē ar plaušu virsmaktīvo vielu bioķīmisko un fizikāli ķīmisko pētījumu rezultātiem.

Ņemot vērā visas atklāto pazīmes, lai raksturotu virsmaktīvās vielas stāvokli, konstatēti trīs pārkāpumu pakāpju veidi: mazs, smags, plaši izplatīts. Pēdējais atspoguļo paaugstinātu virsmas aktīvās vielas atkarīgās elpošanas mazspējas risku pacientiem ar progresējošām destruktīvām slimības formām.

Pētījuma rezultāti liecina, ka procesi, kas saistīti ar gaisa un asins barjeru caurlaidības palielināšanos, ir pamats traucējumiem, kas rodas tuberkulozes virsmas aktīvās vielas plaušu sistēmā:

• virsmas aktīvās vielas bojājums alveolārajā virsmā;
• metabolisma izmaiņas un A2 bojājumi;
• noņemto mehānismu pārkāpšana no tropiskās aktīvās vielas alveolām.

Tajā pašā laikā pētījumos ir noskaidrots, ka galvenais citoģenētiskais mehānisms, kas atbalsta virsmas aktīvās vielas funkcionālo potenciālu izmainītā tuberkulozes iekaisuma gadījumā, ir viegli palielināt hipertrofiskā A2 skaitu. Galvenokārt attālināti no specifiskās plaušu parenhīmas koncentrācijas.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ievainojamības pret tuberkulozi ģenētiskie aspekti

Pirms mēs uzsākam pašreizējā pētījuma stāvokļa analīzi tuberkulozes prettuberkulozes imunitātes un imūngēnijas mehānismu jomā, mēs uzskatām, ka ir jāaplūko dažas kopējās nostājas.

• Pirmkārt, mikobaktērijas, kā zināms, pavairo un sabrūk galvenokārt makrofāgā. Par to liecina ļoti maz datu (un tie ir pretrunīgi). Ka ir daži faktori, kas var iznīcināt mikobaktēriju ārpuscelulāri.
• Otrkārt, nav pārliecinošu pierādījumu, ka neitrofilās fagocītu sistēmai ir nozīmīga loma, aizsargājot tuberkulozes infekciju.
• Treškārt, nav pārliecinošu pierādījumu, ka antituberkulozes antivielas var vai nu iznīcināt mikobaktēriju ārpuscelulāri, vai arī veicināt intracelulāro iznīcināšanu makrofāgos vai kādā citā šūnā.
• Ceturtkārt - ir daudz faktu, kas pamato klauzulu par to. Ka centrālā saikne pret tuberkulozes imunitāti ir T-limfocīti un ka tie ietekmē regulējošo ietekmi caur fagocītu sistēmu.
• Piektkārt, ir vairāki pierādījumi tam, ka pārmantotie faktori būtiski ietekmē tuberkulozes infekciju.

Dati, kas liecina par ģenētisko faktoru svarīgo lomu jutībā pret tuberkulozi cilvēkiem, ir pietiekami pārliecinoši. Pirmkārt, to apliecina fakts, ka ar ļoti lielu infekciju skaitu M. Tuberculosis (apmēram trešdaļa no pieaugušā planētas iedzīvotāju skaita) slimība attīstās tikai nelielā cilvēku daļā. To norāda arī atšķirīga jutīguma pret infekciju līmenis dažādās etniskajās grupās, kā arī uzņēmības un izturības pret tuberkulozi mantojums ģimenēs ar vairākiem slimības gadījumiem. Visbeidzot, šīs situācijas pierādījums ir ievērojami lielāka klīniski izteiktas tuberkulozes atbilstība monozigotiskiem (identiskiem) dvīņiem, salīdzinot ar disigotīviem.

Tradicionālie tuberkulozes ģenētiskie pētījumi

Galvenā histocompatibility complex un NRAMP loma *

Identificēšana gēnu un to alēles, kura ekspresiju atkarīgs jutību un izturību pret TB, ir iespējams ne tikai dziļi iesūcas pamata mehānismiem imūnsistēmu un attīstību patoloģiskā procesa tuberkulozi, bet arī cēla tuvāka realitātei, izmantošana metodes ģenētiskās rakstīt identificēt starp veseliem cilvēkiem ģenētiski paaugstināts tuberkulozes infekcijas risks, kam nepieciešami prioritāri profilakses pasākumi, jo īpaši - īpaša pieeja vakcinācijai.

* - Ar dabisku rezistenci saistīts makrofāgu proteīns ir makrofāgu proteīns, kas saistīts ar dabisko pretestību.

Pastāv ievērojams eksperimentāls darbs, kas parāda lomu vairāku ģenētisko sistēmu un atsevišķu gēnu (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) Jo pretestības (jutību) pret tuberkulozi pelēm. Cilvēkam visvairāk pētīta ietver gēnus galvenā audu saderības kompleksa (MHC) II klases ieskaitot komplekss alēles ģimenes HLA-DR2 (cilvēka) norāda uz samērā augstu asociācijas ar biežākām vairākās etniski tālu no otra populāciju, un alēles HLA-DQ ietekmē tuberkulozes klīnisko priekšstatu. Nesen tika sasniegti pirmie panākumi, analizējot saikni ar tuberkulozi NRAMP1 gēnu vidū. Šie dati ir īpaši jāatzīmē, ka šis gēns ir augsta homoloģija ar selektīvi izteikts makrofāgu NRAMP1 peles genomā (veco nosaukumu - BCG 1, jo tas kontrolē uzņēmību pret M. BovisBCG), kas, bez šaubām, ietekmē uzņēmību pret starpšūnu patogēniem (ieskaitot tostarp mikobaktērijas).

Mutācijas, kas izraisa funkciju zaudēšanu

Tika identificēti vairāki gēni, kas, ja mainās ved pabeigt ar spēju šifrēt funkcionāli aktīvo produktu ( "nokauts" gēnu), jo īpaši cieš spēju pelēm izstrādāt aizsargājošu imūno atbildi inficēšanās ar Mycobacterium laikā zudumu. Šie ir gēni, kas kodē IFN-γ. IL-12, TNF-α, kā arī šo citokīnu imūnās sistēmas šūnu receptorus. No otras puses, kad "nokauts" gēnu kodēšanas IL-4 un IL-10 tuberkulozes infekciju laikā neatšķīrās no tā, savvaļas (avots), peļu rakstīt Šie dati apstiprina uz ģenētiskā līmenī primāro aizsargājošu lomu tuberkulozes spēju imūnās sistēmas ( pirmkārt, T1 limfocīti) reaģē uz infekciju, iegūstot 1. Tipa citokīnus, bet ne 2.tipa.

Tika pierādīta šo datu piemērotība mikobaktēriju infekcijām cilvēkiem. Ļoti retajās ģimenēs, kurās bērni no ļoti agras vecuma cietuši no recidivējošām mikobaktēriju infekcijām un salmonelozi. Ultraaugstas uzņēmība ir saistīts ar homozigotas nonconservative mutācijām kuri kodē šūnu receptoriem, IFN-gamma, gan IL-12, mantotas no heterozigotu vecākiem uz šīm mutācijām; kā bija sagaidāms, ar šo retu mutāciju mantojumu, laulības bija cieši saistītas. Tomēr šādi brutāli pārkāpumi rada tik lielu uzņēmību pret infekcijām, kas praktiski neļauj bērnam izdzīvot ilgāk par vairākiem gadiem. Un pat gandrīz sterilos apstākļos.

Tie paši apsvērumi izraisa vairāk skeptisko vērtējumu par pieeju Modelēšanas infekcijas dzīvniekiem ar nokauts mutācijas gēnos, kas spēlē nozīmīgu lomu aizsardzībā pret šo infekciju. Šādas mutācijas izraisa fenotipus, kuriem nav iespēju izdzīvot normālos apstākļos, un tos ātri novērš, izvēloties. Tātad pelēm, kas neizpauž MHC II klases produktus, un tāpēc tiem nav normāla CD4 limfocītu kopuma. Pēc infekcijas M. Tuberkuloze īsā laikā mirst no izplatītās infekcijas. Cilvēkiem ļoti līdzīga tuberkulozes plūsma vērojama ar ievērojamu CD4 šūnu skaita samazināšanos vēlīnās AIDS stadijās. Jo problēmas ģenētiskās noteikšanai riska grupu un kopumā risināšanā saprast ģenētiskos cēloņus paaugstināta uzņēmība laikā normālu apdzīvojuma pētnieku piedāvājumu, lai gan ne ar labākajiem (pamatojoties uz to), bet diezgan dzīvotspējīgu indivīdiem. Šis problēmas aspekts norāda uz labāku tradicionālo eksperimentālo modeļu izmantošanu ģenētiskai analīzei, piemēram, starpbrīniskām atšķirībām pelēm vērojamā tuberkulozes plūsmā.

Genoma un iepriekš nezināmu jutību pret tuberkulozi gēni

Atpakaļ 1950-1960 gados ir pierādījuši, ka mantojuma uzņēmībai un izturību pret pazīmes tuberkulozes laboratorijas dzīvniekiem ir sarežģīta, poligēns raksturs. Šādā situācijā, pirmkārt, jums ir jāizvēlas skaidri izteikta, "ļoti atšķirīgs" no riska un izturīgiem fenotipu dzīvnieku vai indivīdu, proti, slimību pazīmes, un pēc tam, lai izpētītu dabu savu mantojumu. Otrkārt, ir jāņem vērā, ka a priori mums par to nav ne jausmas. Cik daudz gēnu ir iesaistīti slimības kontrolē un kā tie atrodas genomā. Tādēļ, jums ir vai nu izmantojot ģenētiskās metodes iepriekš, lai samazinātu ģenētisko daudzveidību pētījuma populācijas, dalījums no pētītajām pazīmēm (kas ir iespējama tikai tad, eksperimentos ar dzīvniekiem) vai pārbaudīt visu genomu, izmantojot statistiskās metodes nav Mendelian un kvantitatīvo ģenētika, vai šo paņēmienu apvienojums. Pēc dīrāšanas metodes ir izstrādātas, izmantojot genoma PCR microsatellite DNS gabalu un statistisko apstrādi un rezultātu interpretēšanu, ģenētiskās analīzes ir sācies uzņēmību pret tuberkulozi jaunā līmenī.

Iepriekš minētās pieejas nesen ir veiksmīgi izmantotas ģenētiskajos eksperimentos lineārās peles, ko veic divas pētnieku grupas. Grupa autoru CTRI kopā ar kolēģiem no pētniecības centra uzņēmējas pretestības McGill universitātē (Monreāla, Kanāda) un Stokholmas Karalisko institūtu veica pirmo genoma pārbaudes pelēm mantot smagumu slimības, ko izraisa intravenozas ievadīšanas lielās devās M. Tuberculosis H37Rv celmu. Kā līnijas vecākiem ar pretēju jutību pret tuberkulozi, A / Sn (stabila) un I / St (jutīgas) līnijas tika ņemtas. Sajūga nozīmīgs jutīgums tika konstatēts sievietēm ar vismaz trīs dažādu loci atrodas hromosomās 3., 9. Un 17. Vēl nesen sakabes ar loci proksimālajā daļā hromosomas 9. Un centrālajā daļā 17 hromosomas, un tas ir pierādīts, ka vīriešiem. Spēcīgākais piesaistīšanās jutību atrastas lokalizāciju hromosomas 9. Vēl viens pētniekiem ASV grupas rīkoja skrīningu peles genoma lai noteiktu raksturu mantojuma uzņēmība iezīme M. Tuberculosa celma Erdman. Ar peles kombinācija tiek stiepta C57BL / 6J (resistant to modelis) un C3HeB / fej (sensitīvu) analīzē F2 hibrīdi. Un pēc tam pēcnācēji BC1 locus tika kartēti hromosomu 1. Centrālā kontrolē slimības smaguma pakāpes. Pēc sākotnējās kartēšanas precīzāku lokalizācija lokalizācija tika sasniegta, izmantojot recombinational analīzi un tās ietekmi uz svarīgo fenotipisko raksturs, piemēram, smaguma plaušu Granulomatozas audu bojājumu, tika konstatēts, pelēm backcross (BC3 paaudze), proti, Pēc pētāmo dzīvnieku ģenētiskās daudzveidības ievērojami samazinājās, izmantojot ģenētiskās metodes. Ir svarīgi atzīmēt, ka kartēšanas locus. Tika izraudzītas sst1 (jutību pret 1 tuberkuloze), lai gan atrodas hromosomas 1, protams, neatbilst locus NRAMP1. To apliecina gan tās atrašanās vietu hromosomas, un ar to, ka C57BL / 6 pelēm ir jutīgas alēle gēna BCG NRAMP1, bet alēle izturība pret M tuberkuloze locus sst1.

Pēdējo gadu laikā publicētie dati par lokžu klātbūtni peļu genomā, kas būtiski ietekmē tuberkulozes procesa gaitu, ļauj cerēt uz ievērojamu progresu šajā jomā un ģenētiskās uzņēmības analīzi cilvēkiem. Fantastiski strauja progresēšana genomu analīzē, visticamāk, ļoti ātri veic pāreju no peles tuberkulozes ģenētikas uz cilvēka tuberkulozes ģenētiku, jo praktiski tiek atšifrēta pilnīga cilvēka un peles genoma secība.

Makrofāgu-mikobaktēriju mijiedarbība

Makrofāgiem ir ārkārtīgi liela nozīme aizsardzībā pret tuberkulozes infekciju gan antigēnu atpazīšanas fāzē, gan mikobaktēriju likvidēšanā.

Pēc mikobaktēriju iekļūšanas plaušās situācija var attīstīties saskaņā ar četrām galvenajām shēmām:

• primārā saimnieka reakcija var būt pietiekama, lai pilnībā likvidētu visas mikobaktērijas, tādējādi novēršot tuberkulozes iespējamību;
• ātras mikroorganismu augšanas un pavairošanas gadījumā attīstās slimība, kas pazīstama kā primārā tuberkuloze;
• ar latentu infekciju slimība neattīstās, bet mikobakterijas saglabājas ķermenī tā sauktajā atpūtas stāvoklī, un to klātbūtne izpaužas tikai kā pozitīva ādas reakcija pret tuberkulīnu;
• dažos gadījumos mikobaktērijas spēj pāriet no atpūtas stāvokļa uz augšanas fāzi, un latento infekciju aizstāj ar tuberkulozes reaktivāciju.

Pirmā aizsardzības līnija pret infekciju pēc mikobaktērijām sasniegusi apakšējo elpceļu ceļi ir alveolārajos makrofāgos. Šīs šūnas var tieši apkarot baktēriju augšanu, tās fagocitējot. Kā arī piedalīties dažādās šūnas atbildreakcijas labi tuberkulozes imunitātes - caur antigēna prezentācijas stimulācija T limfocītu uzkrāšanos iekaisums uc Ir svarīgi atzīmēt, ka konkrētie mehānismi saistošo virulentu un avirulento celmu Mycobacterium salīdzinoši ar fagocītiem var mainīties ..

Ir pietiekami daudz pierādījumu, ka process, kas veido vakuola vai phagosome M. Tuberculosis, mijiedarbojoties ar monomolekulārs fagocīts pastarpinātu piestiprināšanu mikroorganisma, lai papildinātu receptora (CR1, CR3, CR4). Mannosa receptori vai citi šūnas virsmas receptori. Mijiedarbība starp mannozes receptoriem fagocītiskajās šūnu un mediētas Mycobacterium, acīmredzot glikoproteīna šūnapvalka mikobaktēriju - lipoarabinomannanom.

Citokīni T-līdzētājšūnu tips 2 - prostaglandīnu E2 un IL-4 - stimulēt izpausmi CR un MR, un IFN-gamma, un otrādi, inhibē ekspresiju un funkciju šiem receptoriem, kas noved pie pazemināšanu saķeres mikobaktēriju uz makrofāgu. Arī dati par dalību baktēriju pievienojumā pie virsmaktīvās vielas proteīnu receptoru šūnām arī turpina uzkrāties.

CD14 molekulas lomu (fagocītu marķieris) pierādīja mikobaktēriju mijiedarbības modelī ar smadzeņu audu fagocītu mikrogliju. Ir konstatēts, ka antivielas pret CD14 novērš mikroglialu šūnu inficēšanos ar virulentu laboratorijas celmu H37Rv. Tā kā CD14 molekula neiekļūst caur šūnu membrānu un līdz ar to tas nav tieši sazinās ar citoplazmā, tas ir spējīgs pārraidīt signālu izraisītas lipoproteīnu alone, bet prasa coreceptor aktivizēšanai intracelulārie signālmehānismi. Visticamākie kandidāti šādiem kopreceptoriem ir Toll-like receptoru ģimenes pārstāvji. Mikroorganismu lipoproteīni, aktivizējot šos receptorus, no vienas puses, var stiprināt saimniekorganisma aizsargmehānismu, no otras puses - apoptozes indukcijas rezultātā rodas audu bojājumi. Tajā pašā laikā apoptoze spēj kavēt imūnreakciju, iznīcinot šūnas, kas piedalās imūnās atbildes reakcijās, tādējādi mazinot audu bojājumus.

Papildus iepriekšminētajam, šķiet, visticamāk, ka mikobaktēriju pievienošana fagocītu šūnām ir nozīmīga loma tā saucamajiem akumulatoru receptoriem. Kas atrodas makrofāgu virsmā un ir saistītas ar vairākiem ligandiem.

M. Tuberkulozes liktenis pēc fagocitozes ir makrofāgu izzušanas pasliktināšanās. Pēc fagozomas ievadīšanas patogēnas baktērijas ietekmē virkne faktoru, kas vērsti uz to iznīcināšanu. Šādi faktori ietver fagozomas saplūšanu ar lizosomām, reaktīvo skābekļa radikāļu sintēzi un reaktīvo slāpekļa radikāļu sintēzi, jo īpaši slāpekļa oksīdu. Mikobaktērijas nāve makrofāgā var notikt vairākos mehānismos, ko izraisa sarežģīta citokīnu izraisīta mijiedarbība starp limfocītiem un fagocītiem. Iespējams, ka mikobaktēriju spēja izvairīties no reaktīvā skābekļa un slāpekļa radikāļu toksiskās ietekmes ir galvenais solis pārejā uz infekcijas latento stadiju. Makrofāgu spēja, lai kavētu M. Tuberculosis lielā mērā ir atkarīga no stadijā šūnu aktivāciju (vismaz daļēji) un citokīnu atlikuma (galvenokārt, iespējams, trombocītu augšanas faktora alfa (TGF-α) un IFN-gamma).

Makrofāgu antimikobaktērijas aktivitātes mehānisma svarīga sastāvdaļa ir acīmredzami apoptoze (ieprogrammēta šūnu nāve). Par M. Bovis BCG audzēšanas modeli monocītos tika parādīts, ka makrofāgu apoptozi (bet nekrozi) pavada fagocitizēto mikobaktēriju dzīvotspējas samazināšanās.

T-limfocītu loma prettuberkulozā imunitāte

Ir zināms, ka T-limfocīti ir iegūtās imunitātes galvenā sastāvdaļa tuberkulozes infekcijas gadījumos. Eksperimentālo dzīvnieku imunizācija ar mikobaktēriju antigēniem, kā arī tuberkulozes infekcijas gaita ir saistīta ar antigēnu specifisko CD4 ⁺ un CD8 ⁺ limfocītu veidošanos .

Deficīts CD4 limfocītu un mazākā mērā CD8, novērota KO pelēm gēnus CD4, CD8, MHCII, MHCI, kā arī ieviešanu specifisko antivielu uz antigēnu CD4 vai CD8, rezultātā ievērojami samazinot pretestību pelēm inficēšanās ar M. Tuberculosis. Ir zināms, ka pacientiem ar AIDS, ko raksturo trūkums limfocītu CD4 ⁺, ņemiet vērā ārkārtīgi augsto chuvstvitelnostα pret tuberkulozi. CD4 ⁺ un CD8 ⁺ limfocītu relatīvais ietekme uz aizsargājošo imūno sistēmu var mainīties dažādos infekcijas posmos. Tādējādi, plaušu granulomas inficētiem ar M. BovisBCG, agrīnās stadijās infekcijas (2-3 nedēļas) pelēm pārsvarā T limfocītu CD4 ⁺. Un vēlākajos posmos palielinās CD8 ⁺ limfocītu skaits . Ar adoptīvo pāreju CD8 ⁺ limfocīti , īpaši to subpopulācija CD44 ^hl, ir augsta proteomāža aktivitāte. Papildus limfocītu CD4 ⁺ un CD8 ⁺, citi limfocītu subpopulations, īpaši γδ limfocīti un CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-ierobežots ar MHC klases CD1. Acīmredzot arī veicina aizsargājošo imunitāti pret tuberkulozes infekciju. Par rīcību ar efektoru T limfocītu mehānismi tiek samazinātas galvenokārt vai nu ražošanu šķīstošo faktoru (citokīni, chemokines) vai citotoksicitāti. In mikobaktēriju infekciju notiek preferenciālo veidošanos T1, ko raksturo ar citokīnu IFN-gamma un TNF-alfa. Abas citokrīnas spēj stimulēt makrofāgu antimikobaktēriju aktivitāti, salīdzinot ar. Pirmkārt, un ir nepieciešama CD4 limfocītu aizsargājošā iedarbība. Bez tam, IFN-γ spēj apspiest smagumu iekaisuma reakciju plaušās un tādējādi samazināt smagumu TB infekcijas. TNF-α ir nepieciešams granulomoobrazovaniya, pilnas sadarbības makrofāgu un limfocītu un patronāža audiem no nekrotisku izmaiņām. Līdztekus aizsargājošajai iedarbībai TNF-α ir "patoloģiska" efekta. Tās produkti var izraisīt drudzi, ķermeņa masas zudumu un audu bojājumu - simptomus, kas raksturīgi tuberkulozes infekcijai. T-limfocīti nav vienīgais TNF-α avots. Tās galvenie ražotāji ir makrofāgi. No TNF-alfa efekts lielā mērā nosaka atkarībā no ražošanas citi citokīni tipa 1 un 2 iekaisuma. Ieteicamākā apstākļi citokīnu veidošanās un neesamība 1. Tipa citokīnu veidošanās ar 2. Tipa TNF-alfa, ir aizsargājoša iedarbība, un vienlaicīgai produkcijas 1. Un 2. Tipa citokīnu - destruktīva. Tā, kā minēts iepriekš, vēlams mikobaktēriju stimulēt limfocīti T1 mikobaktēriju infekcija laikā parasti nav pievienots ražošanas IL-4 un IL-5 pieaugumu. Tajā pašā laikā, ar smagām formām infekcijas, kā arī tā vēlākajos posmos var būt vietējie un sistēmiskas pieaugums ražošanā IL-4 un IL-5. Nav skaidrs, vai paaugstināta 2. Tipa citokīnu ražošana ir smagākas tuberkulozes infekcijas vai tā seku rašanās cēlonis.

Citotoksicitāte pret inficētiem mērķa šūnās ir CD8 šūnu ⁺, kā arī "non-klasiskos" limfocīti CD8 ⁺, -restricted molekulas uz CDlb, limfocīti, CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfocīti ir CD4 ⁺. Citotoksicitāte vērtība patronāža ar tuberkulozi liecina samazināt citotoksisko aktivitāti limfocītu CD8 ⁺ un perforin saturu TB pacientiem, salīdzinot ar veseliem donoriem. Ir svarīgi, lai atbildētu uz jautājumu par to, kā sabrukšanas inficētie mērķa šūnās var ietekmēt gaitu infekcijas, ja tas noved pie samazināšanos selekcijas likmi mikobaktēriju, kas ir iekššūnu parazīti, vai gluži pretēji, veicina izeju no mikobaktēriju inficēti makrofāgos un infekcijas visu jaunu šūnu. S. Strongera dati (1997). šķiet, var dot ieguldījumu šīs problēmas izpratnē. Autori ir parādījuši. Ka citotoksiskajos limfocītos ir granulīna molekulas, kurām ir baktericīda ietekme uz mikobaktērijām. For granulizina iekļūšanas inficētajās šūnās prasa sekrēciju limfocīti proteīnu, kas veido poras membrānas mērķa šūnu. Tādējādi dati tūlītēju iznīcināšanu mikobaktēriju (makrofāgu) vispirms iegūti, T-limfocītu-E, un līdz ar to iespēja tiešas līdzdalības T limfocītus aizbildnībā mikobaktēriju infekcijas laikā.

T-šūnu imūnās atbildes regulēšana

Response T limfocītu un ražošanas efektora citokīnu, ko regulē citokīnu, ko iegūst, antigen-presenting šūnu, ieskaitot inficētas makrofāgu. IL-12 nobīda diferenciāciju T-limfocītu uz veidošanos THL šūnas un stimulē IFN-gamma. Infekcija Mouse IL-12 ^% M.bovis BCG izraisa pakāpenisku attīstību infekciju, palielinot mikobaktēriju izplatīšanai un pavada trūkums granulomoobrazovaniya plaušās. Pelēm, IL-12p40 ^% inficēti ar M. Tuberculosis, norādīja nekontrolētu augšanu mikobaktēriju, kas saistīta ar pārkāpšanu gan dabīgās rezistences un iegūtās imunitāti un ir saistīts ar ievērojamu samazināšanos ražošanā iekaisumu izraisošo citokīnu IFN-gamma un TNF-beta. Un pretēji, ārstēšana no pelēm ar rekombinantās IL-12, kam seko inficēšanās ar tuberkulozes mikobaktēriju Erdmann noved pie palielināt to izturību pret infekcijām.

IL-10 ir regulējošs citokīns, kas stimulē humorālās imunitātes reakciju attīstību un nomāc daudzas šūnu imunitātes reakcijas. Tiek uzskatīts, ka ietekme no IL-10 uz T-šūnu atbilde var būt pastarpināta, iedarbojoties uz makrofāgu: IL-10 inhibē prezentāciju makrofāgu antigēnu un inhibē makrofāgu proinflammatory TNF-alfa citokīnu, IL-1, IL-6, IL-8 un IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 ir arī anti-apoptotisks efekts. Šāda virkne darbību, tas, šķiet, ir noteikt būtisku ietekmi IL-10 uz intensitāti labas tuberkulozes imunitātes, bet dati par atkarību aizsargājošās imunitātes ar ražošanu IL-10 ir ļoti pretrunīgi.

TGF-β ir unikāls šūnu imunitātes nomākšanas faktors. Tā ražošanas līmenis korelē ar tuberkulozes smagumu un anti-TGF-β antivielu vai TGF-β dabisko inhibitoru ieviešana pelēm, kas inficētas ar M. Tuberculosis, koriģē samazinātu T šūnu atbildi.

Jāatzīmē, ka T-limfocītu efektoru loma nav saistīta tikai ar citokīnu ražošanu un šūnu citotoksicitāti. Citi procesi, kas notiek, veidojot tiešu T-limfocītu-makrofāgu kontaktu, kā arī ķīmisku vielu ražošanu ar T-limfocītu palīdzību, var būtiski veicināt vietējo iekaisuma reakciju veidošanos. Savukārt pēdējie ir saistīti ne tikai ar makrofāgu un T-limfocītu reakciju. Neitrofīli, eozinofīli, fibroblasti, epitēlija un citas šūnas var aktīvi piedalīties procesos, kas notiek plaušās tuberkulozes infekcijas gadījumos.

Granulu veidošanās procesa morfoloģiskie pētījumi, kā arī konkrētas T-šūnu reakcijas veidošanās dinamikas noteikšanas rezultāti ļauj mums, pēc mūsu domām, identificēt vairākus mikobaktēriju mijiedarbības posmus ar makroorganismu. Pirmais raksturojums ir pakāpeniska mikobaktēriju pavairošana, ja nav īpašas T-limfocītu reakcijas un ilgst apmēram 2-3 nedēļas. Otrais notiek pēc nobriedušu T-limfocītu veidošanās, un to raksturo mikobaktēriju augšanas stabilizācija. Kā likums, pēc tam nāk dekompensācijas stadija, kas savlaicīgi sakrīt ar limfu formu destrukturizāciju un nekrotisko izmaiņu parādīšanos plaušās. Vakcīnas efekts var būt saistīts ar reakcijas pirmās fāzes samazināšanos.