Plazminogēns: fibrinolīze un trombozes risks

Plazminogēns ir asins plazmas olbaltumviela, kas galvenokārt tiek sintezēta aknās un kalpo kā neaktīvs plazmīna prekursors. Plazmīna bioloģiskā loma ir noārdīt fibrīnu, tromba olbaltumvielu karkasu, pēc tam, kad asinsvads ir aizvēries un ir sākusies audu atjaunošanās. Klīniski plazminogēns ir fibrinolītiskās sistēmas centrālā sastāvdaļa, kas novērš tromba saglabāšanos ilgāk nekā nepieciešams. [1]

Plazminogēna pārvēršana plazmīnā notiek plazminogēna aktivatoru, galvenokārt audu plazminogēna aktivatoru un urokināzes aktivatoru, ietekmē. Šis process ir īpaši efektīvs uz fibrīna virsmas, tāpēc normāla fibrinolīze nav haotiska, bet gan lokalizēta un vērsta tieši uz vietu, kur izveidojies receklis. Parasti sistēma ir veidota tā, lai saglabātu līdzsvaru starp fibrīna veidošanos un izvadīšanu. [2]

Plazminogēna klīniskā vērtība sniedzas tālāk par trombu rezorbciju. Plazmīns piedalās arī audu remodelācijā un gļotādas dzīšanā. Tāpēc iedzimts smags plazminogēna deficīts izpaužas ne tik daudz kā asinsvadu katastrofas, bet gan kā fibrīna uzkrāšanās un blīvu, koksnainu nogulšņu veidošanās uz gļotādām, galvenokārt konjunktīvas. [3]

Svarīgs praktisks aspekts ir tas, ka plazminogēna tests nav standarta bāzes tests trombozes vai asiņošanas cēloņu izmeklēšanai. ARUP laboratorijas rokasgrāmatās ir skaidri norādīts, ka plazminogēna aktivitātes tests ir paredzēts plazminogēna deficīta skrīningam, bet tas nav pirmās izvēles tests iedzimtu trombotisku vai hemorāģisku traucējumu diagnosticēšanai. [4]

Vēl svarīgāk ir tas, ka pats plazminogēna deficīts pašlaik netiek uzskatīts par droši noteiktu neatkarīgu trombozes riska faktoru. Pašreizējos aprakstos ir uzsvērts, ka pacientiem ar iedzimtu deficītu parasti ir fibrinozi gļotādu bojājumi, nevis predispozīcija venozai vai arteriālai trombozei. Tāpēc šī testa interpretācija caur "trombofīlijas" prizmu bez raksturīgajām klīniskajām pazīmēm bieži vien ir kļūdaina. [5]

Plazminogēna vieta hemostāzes sistēmā ir īsi parādīta zemāk. [6]

Komponents	Galvenā funkcija	Kas notiek, ja tiek konstatēts pārkāpums?
Plazminogēns	Plazmīna prekursors	Samazināta spēja izvadīt fibrīnu
Plazmīns	Noārda fibrīnu	Bojātās zonas attīrīšana tiek palēnināta
Plazminogēna aktivatori	Pārveidot plazminogēnu par plazmīnu	Fibrinolīze kļūst nepietiekama
Fibrinolīzes inhibitori	Novērš pārmērīgu fibrīna izšķīšanu	Pārmērīgs to daudzums nomāc fibrinolīzi; deficīts var pastiprināt asiņošanu.
Fibrīns	Trombu sastatnes un dziedināšanas matrica	Ja tas netiek pareizi noņemts, tas uzkrājas audos.

Tabulā ir apkopota klīniskajā literatūrā aprakstītā fizioloģija par hemostāzi un plazminogēna laboratorisko interpretāciju.[7]

Kad tiek noteikts plazminogēna tests?

Klasiskākā šī testa indikācija ir aizdomas par iedzimtu plazminogēna deficītu pacientam ar koku konjunktivītu. Mayo Clinic Laboratories īpaši norāda, ka tests ir īpaši noderīgs pacientu ar šo stāvokli novērtēšanai, jo tas ir cieši saistīts ar homozigotu plazminogēna deficītu. Ja cilvēkam ir atkārtoti blīvi konjunktīvas nogulumi, īpaši kopš bērnības, šis tests kļūst klīniski nozīmīgs. [8]

Otra indikācija ir plašāks fibrinolītisko traucējumu novērtējums. Šādos gadījumos plazminogēns tiek testēts nevis atsevišķi, bet gan kopā ar fibrinogēnu, D-dimēru, fibrinolītiskajiem inhibitoriem un citiem hemostāzes sistēmas komponentiem. Šī pieeja ir nepieciešama, ja ārstam ir aizdomas, ka problēma nav saistīta tikai ar koagulāciju, bet gan tieši ar patoloģisku fibrīna sadalīšanos. [9]

Trešā klīniskā situācija ir novērošana trombolītiskās terapijas laikā. Labcorp norāda, ka plazminogēna aktivitātes testēšanu var izmantot, lai uzraudzītu terapiju, kuras mērķis ir patoloģisku trombu šķīdināšana. Tā vairs nav reta iedzimta sindroma diagnoze, bet gan specializēts laboratorijas atbalsts ārstēšanai, ko izmanto specifiskos klīniskos apstākļos. [10]

Ceturtais iemesls testēšanai ir nepieciešamība atšķirt iedzimtu deficītu no iegūtas redukcijas. Zems plazminogēna līmenis rodas aknu slimību, izkliedētas intravaskulāras koagulācijas, trombolītiskās terapijas un noteiktu smagu sistēmisku stāvokļu gadījumā. Tādēļ tests kļūst noderīgs, kad ārstam ir jānosaka, vai redukcija ir saistīta ar retu ģenētisku problēmu vai esošu medicīnisku stāvokli. [11]

Visbeidzot, tests var būt daļa no visaptveroša atkārtotu fibrinālu gļotādas bojājumu, lēnas dzīšanas pēc intervencēm vai neizskaidrojamu pseidomembranu uz dažādām gļotādas virsmām novērtējuma. Šādās situācijās plazminogēns nav nejauša laboratorijas atradne, bet gan palīdz sasaistīt šķietami atšķirīgus simptomus vienā, retā, bet klīniski nozīmīgā diagnozē. [12]

Tālāk ir norādītas situācijas, kurās plazminogēna testēšanai ir jēga.[13]

Klīniskā situācija	Vai analīze ir nepieciešama?	Galvenais mērķis
Koka konjunktivīts	Jā	Iedzimta defekta meklēšana
Pseidomembrānas uz citām gļotādām	Jā	Apstiprināt vai izslēgt sistēmisku deficītu
Aizdomas par fibrinolīzes traucējumiem	Jā	Lai novērtētu vienu no galvenajām fibrinolīzes saitēm
Trombolītiskās terapijas uzraudzība	Dažreiz	Uzraudzīt plazminogēna aktivitātes izmaiņas
Regulāra trombozes cēloņa meklēšana	Parasti nē	Šis tests nav pirmās izvēles pētījums.
Regulāra asiņošanas cēloņa meklēšana	Parasti nē	Piešķirts tikai īpašos gadījumos

Tabulā ir apkopotas pašreizējās laboratorijas indikācijas un metodes ierobežojumi.[14]

Kādi pētījumu veidi pastāv un kā tiek veikta analīze?

Laboratorijas praksē tiek izmantoti divi galvenie testēšanas veidi: plazminogēna aktivitātes tests un plazminogēna antigēna tests. Aktivitātes tests mēra funkcionālā plazminogēna daudzumu paraugā. Antigēna tests mēra kopējo olbaltumvielu daudzumu neatkarīgi no tā, cik labi tās funkcionē. Šī atšķirība ir būtiska, lai atšķirtu 1. un 2. tipa plazminogēna deficītu. [15]

Testa materiāls nav serums, bet gan citrāta plazma, un precizitātes nodrošināšanai ir nepieciešama plazma ar zemu trombocītu saturu. Mayo Clinic Laboratories un ARUP uzsver, ka paraugs jāsagatavo īpaši rūpīgi: plazma tiek vēlreiz centrifugēta un ātri sasaldēta, jo preanalītiskās kļūdas var izkropļot rezultātus. Koagulācijas testiem tā nav formalitāte, bet gan obligāta prasība uzticamības nodrošināšanai. [16]

Atsauces vērtības ir atkarīgas no konkrētās laboratorijas metodoloģijas. Vienā no pašreizējām uzziņu grāmatām, “Mayo Clinic Laboratories”, plazminogēna aktivitāte pieaugušajiem ir norādīta diapazonā no 75% līdz 140%. Ir svarīgi saprast, ka šīs vērtības nevar automātiski pārnest no vienas laboratorijas uz citu, jo metodes var atšķirties. Klīniskajā praksē ārsti galvenokārt paļaujas uz tās laboratorijas atsauces diapazonu, kas veica analīzi. [17]

Arī vecums ir faktors. Jaundzimušajiem ir zemāks plazminogēna līmenis nekā pieaugušajiem, un saskaņā ar Mayo Clinic Laboratories datiem dzimšanas brīdī tas ir aptuveni 50% no pieaugušo normas, sasniedzot pieaugušo līmeni aptuveni 6 mēnešu vecumā. Tāpēc bērnu rezultātus nevar novērtēt, izmantojot pieaugušo atsauces vērtības bez vecuma korekcijas. [18]

Vēl viens praktisks apsvērums ir traucējošu un tehnisku faktoru ietekme. Mayo Clinic Laboratories brīdina, ka rezultātus var ietekmēt augsts fibrinogēna līmenis, heparīns, pārmērīgs fibrīna noārdīšanās produktu daudzums, smaga hemolīze un augsta bilirubīna un triglicerīdu koncentrācija. Tas nozīmē, ka negaidīti zems rezultāts vienmēr prasa ņemt vērā ne tikai pamatslimību, bet arī parauga kvalitāti un pašreizējo klīnisko fonu. [19]

Zemāk ir sniegts īss galveno pētījumu iespēju salīdzinājums.[20]

Pētījums	Ko tas parāda?	Galvenais klīniskais ieguvums
Plazminogēna aktivitāte	Olbaltumvielu funkcionālā kapacitāte	Atklāj funkcionālos deficītus
Plazminogēna antigēns	Kopējais olbaltumvielu daudzums	Palīdz atšķirt kvantitatīvos un kvalitatīvos deficītus
Atkārtota pārbaude ārpus akūta stāvokļa	Novirzes stabilitāte	Palīdz izvairīties no sajaukšanas starp iedzimtiem un iegūtiem cēloņiem
Visaptveroša fibrinolīzes panelis	Sistēmas savienotās saites	Nepieciešams sarežģītai interpretācijai

Tabula ir balstīta uz pašreizējiem laboratorijas metožu aprakstiem un to klīnisko lomu. [21]

Iedzimts plazminogēna deficīts: kāda ir šī slimība?

Iedzimts plazminogēna deficīts ir reta iedzimta slimība, ko izraisa mutācijas plazminogēna gēnā. MedlinePlus Genetics lēš, ka tās izplatība ir aptuveni 1,6 gadījumi uz miljonu cilvēku, taču uzsver, ka slimība, visticamāk, nav pietiekami diagnosticēta. Iedzimtība parasti ir autosomāli recesīva, kas nozīmē, ka klīniski nozīmīga slimība, visticamāk, attīstīsies cilvēkiem, kuri manto patoloģisko variantu no abiem vecākiem. [22]

Pastāv divi galvenie iedzimta plazminogēna deficīta veidi. 1. tipa gadījumā ir samazināta gan olbaltumvielu aktivitāte, gan daudzums, kas norāda uz kvantitatīvu deficītu. 2. tipa gadījumā olbaltumvielu daudzums var būt normāls, bet to funkcija ir samazināta; šo formu bieži sauc par disfunkcionālu plazminogēnu. MedlinePlus Genetics norāda, ka 2. tips bieži vien ir asimptomātisks. [23]

Raksturīgākā slimības izpausme ir koksnes konjunktivīts, kura gadījumā blīvi fibrīna nogulumi aug uz plakstiņu iekšējās virsmas un dažreiz arī uz acs virsmas. Tomēr acs iesaistīšanās nav vienīgā iespēja. Pacientiem var veidoties līdzīgi fibrīna izaugumi uz mutes gļotādas, smaganām, deguna dobuma, sieviešu dzimumorgānu trakta, elpceļiem un kuņģa-zarnu trakta. Smagos gadījumos iespējama elpošanas mazspēja, un dažiem pacientiem ir aprakstīts obstruktīvs hidrocefālijas sindroms. [24]

Ļoti svarīgs precizējums: fibrīna pārpalikums šīs slimības gadījumā parasti neizraisa tipiskas asinsvadu trombozes. MedlinePlus Genetics īpaši norāda, ka joprojām nav skaidrs, kāpēc fibrīns uzkrājas gļotādās, bet neizraisa ierasto intravaskulārās trombozes modeli. Tas ir vēl viens iemesls, kāpēc nav pareizi iedzimtu plazminogēna deficītu uzskatīt par izplatītu trombofīliju. [25]

Vēl viena diagnostiska pazīme ir bojājumu tendence atkārtoties. MedlinePlus Genetics norāda, ka šādi veidojumi var atgriezties pēc izņemšanas, īpaši, ja netiek novērsts pamatā esošais bioķīmiskais cēlonis — plazminogēna deficīts. Tāpēc ķirurģiska izņemšana bez sistēmiskas stratēģijas bieži vien nenodrošina ilgtermiņa risinājumu. [26]

Zemāk ir sniegts galveno iedzimto formu salīdzinājums.[27]

Veidlapa	Aktivitāte	Antigēns	Tipiska klīnika
1. tipa deficīts	Samazināts	Samazināts	Bieži simptomātiska, kam raksturīgi fibrīna bojājumi gļotādās
2. tipa deficīts	Samazināts	Normāls vai tuvu normālam	Bieži vien viegli vai asimptomātiski
Smaga homozigota deficīta	Strauji samazināts	Parasti samazināts	Visizteiktākās klīniskās izpausmes, īpaši acu un citu gļotādu bojājumi

Tabulā ir apkopota pašreizējā ģenētiskā un laboratoriskā izpratne par iedzimtu plazminogēna deficītu. [28]

Iegūts plazminogēna deficīts ir biežāk sastopams nekā iedzimts.

Praktizējošam ārstam ir daudz svarīgāk atcerēties, ka zems plazminogēna līmenis testā bieži vien ir iegūts, nevis iedzimts. Mayo Clinic Laboratories skaidri norāda, ka iegūtie cēloņi ir daudz biežāk sastopami un ietver plazminogēna patēriņu trombolītiskās terapijas laikā, intravaskulāru koagulāciju ar fibrinolīzi un samazinātu sintēzi aknu slimību gadījumā. [29]

Labcorp paplašina šo sarakstu, norādot, ka plazminogēna līmenis var samazināties diseminētas intravaskulāras koagulācijas, hepatīta, leikēmijas un trombolītiskās terapijas laikā. Tas ir īpaši svarīgi, jo viens un tas pats laboratorijas rezultāts pacientam ar smagu akūtu slimību un šķietami veselam cilvēkam ar konjunktīvas bojājumiem bērnībā nozīmē pilnīgi atšķirīgas lietas. [30]

ARUP savā fibrinolītisko traucējumu pārskatā arī uzsver, ka iegūtas fibrinolītiskas anomālijas bieži rodas sekundāri sepses, traumas, ļaundabīgu audzēju un citu smagu stāvokļu rezultātā. Tāpēc akūtās slimnīcas apstākļos zems plazminogēna līmenis galvenokārt jāuzskata par iespējamu notiekoša patoloģiska procesa marķieri, nevis par automātisku retas iedzimtas slimības pierādījumu. [31]

Tas noved pie galvenā interpretācijas principa: ja analīze tiek veikta nopietnas slimības kulminācijas laikā, pēc trombolīzes, smaga iekaisuma laikā vai aknu mazspējas fonā, rezultāts jāvērtē piesardzīgi. Šādos apstākļos zema vērtība var būt pārejoša un atspoguļot patēriņu vai samazinātu sintēzi, nevis pastāvīgu fibrinolītiskās sistēmas defektu. [32]

Tādēļ aizdomas par iedzimtu deficītu prasa atkārtotu izmeklēšanu ārpus akūtās fāzes un, ja iespējams, papildus veicot antigēna testu. Tikai pastāvīga anomālija, atbilstošas klīniskās pazīmes un sekundāru cēloņu izslēgšana ļauj mums pāriet pie diskusijas par traucējuma ģenētisko raksturu. [33]

Zemāk ir sniegts ērts iedzimtu un iegūtu plazminogēna deficītu salīdzinājums.[34]

Zīme	Iedzimts trūkums	Iegūtā samazināšana
Biežums	Ļoti reti	Daudz biežāk
Kad tas tiek atklāts	Bieži vien no bērnības vai ar raksturīgiem klīniskiem simptomiem	Pašreizējās slimības vai ārstēšanas laikā
Tipiskas izpausmes	Koka konjunktivīts un fibrīna bojājumi gļotādām	Pamata slimības izpausmes
Saistība ar aknu slimību, trombolīzi, akūtu koagulopātisku stāvokli	Parasti nē	Bieži vien ir
Atkārtota analīze ārpus akūtā perioda	Parasti paliek samazināts	Tas varētu normalizēties.
Vai ir nepieciešams veikt antigēna testu?	Jā, rakstīšanai	Jā, ja nepieciešama diferenciācija

Tabulā ir atspoguļota pašreizējā klīniskā loģika zema plazminogēna līmeņa interpretācijai. [35]

Kā interpretēt rezultātu un ko darīt pēc tam

Ja plazminogēna aktivitāte ir zem normas apakšējās robežas, tas ne vienmēr norāda uz galīgo diagnozi. Mayo Clinic Laboratories norāda, ka vērtība zem 75% var liecināt par iedzimtu deficītu, bet tikai pēc iegūto cēloņu izslēgšanas. Tādēļ jebkuram samazinātam rezultātam ir nepieciešama klīniska un laboratoriska pārbaude, nevis pārsteidzīgs secinājums. [36]

Zemas aktivitātes un zema antigēna līmeņa kombinācija palielina 1. tipa deficīta iespējamību. Zemas aktivitātes un normāla antigēna līmeņa kombinācija liecina par 2. tipa deficītu, kas nozīmē funkcionāli bojātu olbaltumvielu. Tāpēc aktivitāte bez antigēna dažkārt sniedz nepilnīgu priekšstatu, un abu testu izmantošana ievērojami uzlabo diagnostikas precizitāti. [37]

Ja rezultāts tiek iegūts pacientam ar aktīvu iekaisumu, trombolītisku terapiju, aknu slimību vai diseminētas intravaskulāras koagulācijas pazīmēm, prioritāte kļūst ārstēšana un pamatslimības noskaidrošana. Šādā scenārijā plazminogēns tiek interpretēts kā daļa no fibrinolīzes kopējās ainas, nevis kā neatkarīga, reta vienība. [38]

Ja klīniskā aina atbilst iedzimtam 1. tipa deficītam, mūsdienu medicīnā jau ir mērķtiecīga terapija. 2021. gadā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja cilvēka plazminogēnu 1. tipa plazminogēna deficīta ārstēšanai. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar sākotnējiem gļotādas bojājumiem bojājumi uzlabojās vismaz par 50%, un 48 ārstēšanas nedēļu laikā netika novēroti jauni vai atkārtoti bojājumi. [39]

Šādiem pacientiem nepieciešama daudznozaru aprūpe, īpaši, ja ir acu, elpceļu vai citu gļotādu bojājumi. Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) īpaši brīdina, ka aktīvu bojājumu gadījumā ir iespējama asiņošana, un aizstājterapijai nepieciešama specializēta uzraudzība. Citiem vārdiem sakot, laboratoriskā diagnoze tieši ietekmē ārstēšanu un vairs nav akadēmisks secinājums. [40]

Zemāk ir sniegts praktisks algoritms rezultāta nolasīšanai. [41]

Rezultāts	Visticamākā vērtība	Nākamais solis
Aktivitāte ir normāla	Būtisks deficīts netika konstatēts	Meklējiet citus simptomu cēloņus
Akūtā stāvoklī aktivitāte tika samazināta vienu reizi.	Iespējams iegūts cēlonis	Atkārtojiet pēc stabilizācijas
Aktivitāte ir samazināta un antigēna daudzums ir samazināts.	Iespējama 1. tipa nepietiekamība	Atkārtojiet, izslēdziet sekundāros cēloņus, apsveriet ģenētiku
Aktivitāte ir samazināta, antigēns ir normāls	2. tipa deficīts ir iespējams	Atkārtoti apstipriniet un korelējiet ar klīniku
Raksturīga klīniskā aina plus pastāvīgs samazinājums	Pastāv liela iedzimta defekta varbūtība	Nosūtījums pie speciālistiem un aizstājterapijas apspriešana

Tabulā ir atspoguļots klīniski noderīgs veids, kā interpretēt plazminogēnu reālajā praksē. [42]

Bieži uzdotie jautājumi

Vai plazminogēna tests vien var noteikt trombozes risku?
Nē. Pašreizējie avoti neuzskata izolētu plazminogēna deficītu par ticami apstiprinātu neatkarīgu trombozes cēloni. Šis tests netiek izmantots kā standarta pirmās izvēles tests trombofīlijas novērtēšanai. [43]

Vai plazminogēna deficīts ir asiņošanas cēlonis?
Parasti nē, nevis klasiskajā hemorāģiskās slimības izpratnē. Iedzimta plazminogēna deficīta gadījumā primārā problēma ir saistīta ar fibrīna uzkrāšanos un fibrinoziem gļotādu bojājumiem, savukārt iedzimti fibrinolītiski asiņošanas traucējumi biežāk ir saistīti ar citiem fibrinolītiskās sistēmas defektiem. [44]

Kas ir svarīgāk: aktivitāte vai antigēns?
Abi testi ir svarīgi, jo tie atbild uz dažādiem jautājumiem. Aktivitāte norāda, vai olbaltumviela darbojas, savukārt antigēns norāda, cik daudz tās ir klāt. Kopā tie palīdz atšķirt kvantitatīvu deficītu no kvalitatīva. [45]

Ja testa rezultāts ir zems, vai tas norāda uz retu ģenētisku slimību?
Nē. Iegūtie zema plazminogēna līmeņa cēloņi ir biežāk sastopami nekā iedzimtie. Trombolītiskā terapija, aknu slimība, diseminēta intravaskulāra koagulācija un citas nopietnas slimības galvenokārt tiek izslēgtas. [46]

Kad īpaši jādomā par iedzimtu plazminogēna deficītu?
Ja ir koksnains konjunktivīts, atkārtoti fibrīna nogulumi uz gļotādām, recidīvi pēc izņemšanas un pastāvīgi zems līmenis ārpus akūtas slimības. Šī klīniskā aina tiek uzskatīta par tipiskāko. [47]

Vai man ir jāveic īpaša sagatavošanās testam?
Diēta nav vissvarīgākais faktors, bet gan pareiza parauga laboratoriskā apstrāde. Tests tiek veikts ar citrāta plazmu, kas ir pareizi jāsagatavo un ātri jāsasaldē, pretējā gadījumā rezultāti var būt neuzticami. [48]

Kāpēc bērna rezultāti var būt zemāki nekā pieaugušajam?
Tāpēc, ka jaundzimušajiem ir fizioloģiski zemāks plazminogēna līmenis. Saskaņā ar Mayo klīnikas laboratoriju datiem, tie sasniedz pieaugušo līmeni aptuveni 6 mēnešu vecumā, tāpēc bērnu rezultāti tiek novērtēti, izmantojot vecumam atbilstošas normas. [49]

Vai ir iespējams izārstēt iedzimtu plazminogēna deficītu?
Mūsdienās ir apstiprināta aizstājterapija ar cilvēka plazminogēnu 1. tipa deficīta ārstēšanai. Tā nav tikai simptomātiska novērošana, bet gan mērķtiecīga pieeja, kas ar atbilstošu specializētu ārstēšanu var samazināt vai novērst gļotādas bojājumus. [50]

Vai problēma tiek atrisināta, ja gļotādas bojājums tiek ķirurģiski noņemts?
Ne obligāti. Iedzimtam defektam raksturīga tendence bojājumiem atkārtoties, tāpēc bojājuma noņemšana, nerisinot pamatā esošo bioķīmisko problēmu, bieži vien ir pagaidu risinājums. [51]

Vai šis tests ir piemērots vispārējai profilaktiskai skrīningam?
Nē. Tas ir specializēts tests specifiskām klīniskām situācijām, nevis masveida skrīningam. Bez raksturīgām klīniskām pazīmēm vai pamatotām aizdomām tā diagnostiskā vērtība ir zema. [52]