Onkogēni vīrusi (oncovīrusi)

Lai izskaidrotu vēža raksturu, ir ierosinātas divas dominējošās teorijas - mutācijas un vīrusu. Saskaņā ar pirmo vēzis ir vairāku gēnu secīgu mutāciju rezultāts vienā šūnā, ti, tas ir balstīts uz izmaiņām, kas notiek gēnu līmenī. Šī teorija ir tā galīgajā formā tika formulēts 1974. F. Burnette: vēzis monoklonāla viņa nāk no vienas no sākotnējiem ŠŪNU mutāciju, kas izraisa ķīmisko, fizikālo un vīrusu aģentu, ka bojājums DNS. Šādu mutantu šūnu populācijā papildu mutāciju uzkrāšanās palielina šūnu ietilpību neierobežotai reprodukcijai. Tomēr mutāciju uzkrāšanās prasa zināmu laiku, tāpēc vēzis attīstās pakāpeniski, un slimības parādīšanās varbūtība ir atkarīga no vecuma.

Vīrusa ģenētiskā vēža teorija visprecīzāk formulēja krievu zinātnieks LA Zilbers: vēzis izraisa onkogēnus vīrusus, viņi integrējas šūnas hromosomā un rada vēža fenotipu. Pilna atzīšana vīrusu-ģenētisko teoriju par kādu laiku, lai ļautu to, ka daudzi kancerogēno vīrusi ir RNS genoma, tāpēc tas nebija skaidrs, kā tas ir integrēts hromosomā šūnas. Pēc tam, kad šie vīrusi ir atklājuši revertāzes spēj reproducēt no viriona RNS DNS provirus, šis šķērslis ir pazudusi un vīrusu-ģenētisko teorija ir atzīta kopā ar mutācijas.

Izšķirošs ieguldījums izpratni par dabu vēzis ir veicis atklājumu sastāvu onkogēnā vīrusi ļaundabīgo audzēju gēnu - onkogēnā un tās priekšgājēju, ir sastopami cilvēka šūnām, zīdītāju un putnu - proto-onkogēna.

Proto-onkogēni ir ģenētiski ģenētiski elementi, kas veic vitālās funkcijas normālā šūnā. Tie ir nepieciešami, lai regulētu augšanu un pavairošanu. Proto-onkogēnu produkti ir dažādas proteīnkināzes, kas veic šūnu signālu proteīnu fosforilēšanu, kā arī transkripcijas faktorus. Pēdējie ir proteīni - proto-onkogēnu c-myc, c-fos, c-jun, c-myh un šūnu nomācošo gēnu produkti.

Ir divu veidu oncovīrusi:

• Vīrusi, kuros ir onkogēns (viens + vīrusi).
• Vīrusi, kas nesatur onkogēnu (vīrusi viens).
• Viens + vīruss var zaudēt onkogēnu, bet tas netraucē to normālu darbību. Citiem vārdiem sakot, pats vīruss nav vajadzīgs onkogēns.

Galvenā atšķirība starp vīrusiem un viens + viens ", ir šāds:. + Viena vīruss, iekļūstot šūnā neradot tās pārveidošana vēzis vai ir ļoti reti viens no vīrusa," Falling šūnas kodolā, pārveidot to par vēzi.

Līdz ar to konversija ir saistīta ar normālu šūnu pārnes audzējs ir saistīts ar to, ka Onkogēna ir ievadīšanu hromosomā šūnā, tā piešķir jaunu kvalitāti, kas ļauj to uz nekontrolējamā atkārtot organismā, lai veidotu klons vēža šūnas. No transformācijas normālas šūnas pārnes vēža mehānisms līdzinās transdukcijas baktērijas, kurā mērenā fāgu integrēti hromosomā baktēriju, endows tos ar jauno īpašības. Tas ir vēl jo vairāk iespējams, ka kancerogēno vīrusi uzvesties kā transpozonos: tie var tikt integrēts hromosomā, lai to pārvietotu no vienas vietas uz citu, vai arī, lai pārvietotos no vienas hromosomas uz otru. Jautājuma būtība ir šāda: kā proto-onkogēnā kļūst onkogēnā kad tas mijiedarbojas ar vīrusu? Vispirms ir nepieciešams atzīmēt svarīgo faktu, ka vīrusa dēļ augsto reproducēšanas veicinātājiem strādāt ar daudz lielāku aktivitāti nekā veicinātājiem eikariotu šūnās. Tādēļ, kad viens "-virus integrēts hromosomā šūnas blakus vienam no proto-onkogēnu, viņš norāda viņa darbs šī gēna promoteru. Nāk no hromosomā, vīrusu genoma Grūdienus viņas proto-onkogēna, tā kļūst par daļu no vīrusa genoma un tiek pārveidots par onkogēna un vīrusu viena -. Vienā + -virus integrēts hromosomā citu kameru, tas ir ONC "-virus vienlaicīgi transduce to onkogēnā ar visām sekām. Tas ir visbiežāk onkogēni mehānisms veidošanās (viena +) - vīrusu un sākas transformācijas normālas šūnas uz audzējs. Ir arī citi mehānismi konvertējot proto-onkogènu stājas onkogēna:

• proto-onkogēna translokācija, kā rezultātā protoonkogēns atrodas blakus spēcīgam vīrusu ierosinātājam, kurš to kontrolē;
• proto-onkogēna pastiprināšana, kā rezultātā palielinās to kopiju skaits, kā arī sintezētā produkta daudzums;
• proto-onkogēna pārvēršana par onkogēnu ir saistīta ar mutācijām, ko izraisa fizikāli un ķīmiski mutagēni.

Tādējādi galvenie iemesli, kāpēc protoonkogēna pārvēršana par onkogēnu ir šāda:

• Protoonkogēna iekļaušana vīrusa genomā un tā pārvēršana par vienu + vīrusu.
• Proto-onkogēna ievadīšana spēcīga promotāja kontrolē vai nu vīrusa integrācijas rezultātā, vai sakarā ar gēnu bloka translokāciju hromosomā.
• Protoonkogēna punktu mutācijas.

Proto-onkogēnu pastiprināšanās. Visu šo notikumu sekas var būt:

• izmaiņas onkogēna olbaltumvielu produkta specifiskumā vai aktivitātē, jo īpaši tāpēc, ka ļoti bieži protoonkogēna iekļaušana vīrusa genomā ir saistīta ar protoonkogēnu mutācijām;
• šī produkta šūnu specifiskās un laika regulēšanas zudums;
• tiek sintezēts onkogēna olbaltumvielu produkta daudzums.

Onkogēna produkti ir arī proteīnu kināzes un transkripcijas faktori, tādēļ olbaltumvielu kināžu darbības traucējumi un specifiskums tiek uzskatīti par sākotnējiem faktoriem normālas šūnas pārveidošanai audzēja šūnā. Tā kā proto-onkogēnu ģimene sastāv no 20-30 gēniem, onkogēnu ģimene acīmredzami ietver ne vairāk kā trīs desmit variantus.

Tomēr šo šūnu ļaundabīgums ir atkarīgs ne tikai no proto-onkogēnu mutācijām, bet arī no izmaiņām ietekmē uz gēnu no vispārējās ģenētiskās vides, kas raksturīga normālai šūnai. Šī ir mūsdienu vēža gēnu teorija.

Tādējādi galvenais iemesls normālas šūnas pārvēršanai par ļaundabīgu ir proto-onkogēna mutācija vai tā ievadīšana spēcīga vīrusa ierosinātāja kontrolē. Dažādi ārējie faktori, kas izraisa audzēju veidošanos (ķīmiskās vielas, jonizējošais starojums, UV starojums, vīrusi uc). Rīkojas ar vienu mērķi - protooncogen. Tās atrodamas katra indivīda šūnu hromosomās. Šo faktoru ietekmē tiek iekļauts viens vai otra ģenētiskais mehānisms, kas noved pie protonekogēna funkcijas maiņas, un tas savukārt rada normālu šūnu degenerāciju ļaundabīgā.

Vēža šūna uzņem vīrusu vīrusu proteīnus vai pašu izmainītus proteīnus. To atzīst T-citotoksiskie limfocīti un iznīcina, piedaloties citiem imūnsistēmas mehānismiem. Turklāt citotoksiskā T-limfocītu vēža šūnas tiek atzītas un iznīcina citādi killer šūnas: NK, pit-šūnu, B-killer un K šūnu, kuru citotoksiska aktivitāte ir atkarīga no antivielas. Kā K-šūnas var darboties polimorfonukleārie leikocīti; makrofāgi; monocīti; trombocīti; limfu audu mononukleārās šūnas, kurām nav T- un B-limfocītu marķieru; T-limfocīti, kuriem piemīt IgM Fc receptori.

Interferons piemīt pretaudzēju aktivitāte un dažus citus bioloģiski aktīvus savienojumus ar imūnkompetentajām veido šūnas. It īpaši, vēža šūnas tiek atzītas un iznīcina netālu citokīni, īpaši, piemēram, audzēja nekrozes faktora un limfotoksīnu. Tie ir saistīti proteīni ar plašu bioloģiskās aktivitātes klāstu. Tumora nekrozes faktora (TNF) - ir viens no galvenajiem mediatoru iekaisuma un imūno reakciju. Tā ir sintezēts dažādu šūnu imūnās sistēmas, galvenokārt makrofāgi, T-limfocītu un aknu Kupfera šūnām. TNF tika atklāts 1975 E. Carswell un kolēģiem; tas ir polipeptīds ar masu 17 kD. Tā ir sarežģīta pleiotropās efektus: inducē izpausme MHC klases II molekulas imūnās šūnas; Tā stimulē interleikīna IL-1 un IL-6, PGE2 prostaglandīnu (tā kalpo kā negatīvu regulators TNF sekrēcijas mehānismu); Tā iedarbojas hemotaksisko aktivitāte pret nobriedušām T-limfocītu, utt svarīgākā fizioloģiskā loma TNF - .. Modulēšana šūnu augšanu organismā (pieaugums pašreglamentējoša un tsitodifferentsiruyuschaya funkcija). Turklāt tas selektīvi inhibē ļaundabīgo šūnu augšanu un izraisa to izzušanu. Tiek pieņemts, ka rostmoduliruyuschaya TNF aktivitāti var izmantot pretējā virzienā, proti, lai stimulētu izaugsmi normālu un ļaundabīgu šūnu augšanas nomākumu.

Limfotoksīnu vai TNF-beta, - .. M m olbaltumviela ar aptuveni 80 kDa un tiek sintezēts ar dažiem subpopulations of T-limfocītu, ir arī spēja Lyse mērķa šūnas gultnis ārzemju antigēniem. Spēja, lai aktivizētu funkcija NK-šūnu, K šūnām, makrofāgi, neitrofilu piemīt citas peptīdus, īpaši peptīdus, kas ir fragmenti IgG molekulas, piem taftein (cytophilous polipeptīdu, kas izolēts no CH2 domēnā), fragmentiem Fab, FC utt Tikai Pateicoties visu imūnkomponentu sistēmu pastāvīgai mijiedarbībai, tiek nodrošināta pretvēža imunitāte.

Lielākā daļa cilvēku nav vēzi, nevis tāpēc, ka viņiem nav mutanta vēža šūnas, lai tā, kas radās savlaicīgi ir atzīti un iznīcina citotoksisko T-limfocītu un citām imūnsistēmas agrāk par laiku, lai sniegtu ļaundabīgs sēklas. Šādos gadījumos pretaudzēju imunitāte darbojas droši. Savukārt, pacientiem ar vēzi, mutantu šūnas netiek konstatēta laikā, vai netiek iznīcina imūnsistēmu, un brīvi un vairoties nekontrolējami. Līdz ar to vēzis ir imūndeficīta sekas. Kāda ir saikne imunitātes tādējādi ciešanām - tas ir nepieciešams, lai uzzinātu, lai identificētu efektīvākus veidus, kā šo slimību apkarošanai. Šajā sakarā liela uzmanība tiek pievērsta attīstībai vēža biotherapy veidos, pamatojoties uz vispusīgu un konsekventu izmantošanu modulatorus bioloģisko un imunoloģisko aktivitāti, ti. E. ķīmiskas vielas sintezētos imūnkompetentajām šūnas, kas spēj mainīt mijiedarbību starp reakcijas organismā ar audzēja šūnās un sniegt pretvēža imunitāti. Ar šādu modifikatori imunoloģiskā reaktivitāte kļūst iespējams ietekmēt vispār uz imūno sistēmu, un selektīvi pie tā atsevišķu mehānismu, tai skaitā kontrolējot formēšanās aktivizējot faktorus, proliferāciju, diferenciāciju, sintēze no interleikīnu, audzēja nekrozes faktora, limfotoksīnu, interferoni un T. N . Lai novērstu vēža imunitātes trūkumu un uzlabotu tā ārstēšanas efektivitāti. Jau ir izārstēt cilvēku mieloma izmantojot lymphokine aktivizēts killer šūnas, un interleikīna-2. Eksperimentālā un klīniskā vēža imunoterapijā tika aprakstītas šādas tendences.

• Imūnās sistēmas aktivēto šūnu ievadīšana audzēja audos.
• Limfātisko un / vai monokīnu lietošana.
• Bakteriālās izcelsmes imūnmodulatoru (visefektīvākie LPS un peptidoglikāna atvasinājumi) un to inducēto produktu, jo īpaši TNF, izmantošana.
• Pretvēža antivielu, ieskaitot monoklonālas antivielas, lietošana.
• Kombinēta dažādu virzienu izmantošana, piemēram, pirmā un otrā.

Imunoloģiskās reaktivitātes modulatoru izmantošanas iespējas vēža bioterapijā ir neparasti plašas.

[1], [5], [7], [8], [9],