Jaunas iespējas zīdaiņu hemangiomu ārstēšanā ar propranololu

Zīdaiņu hemangioma (IH) ir izplatīts labdabīgs asinsvadu audzējs, kas galvenokārt rodas priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un meitenēm, lokalizējoties galvenokārt uz galvas un kakla. Pēc dažādu autoru datiem, saslimstība ar pilna laika jaundzimušajiem svārstās no 1,1–2,6% līdz 10–12%. Zīdaiņu hemangioma tiek diagnosticēta dzimšanas brīdī vai neilgi pēc tam. Zīdaiņu hemangiomas iezīme ir straujas augšanas iespēja pirmajās dzīves nedēļās un mēnešos, veidojoties rupjam kosmētiskam defektam un traucējot dzīvības funkcijas.

Hemangiomas ir daļa no lielas asinsvadu anomāliju grupas. Šīs patoloģijas izpētes gaitā ir izstrādātas daudzas dažādas klasifikācijas. Šis darbs ir balstīts uz pasaules praksē pieņemto klasifikāciju, ko ierosinājusi Starptautiskā asinsvadu anomāliju izpētes biedrība (ISSVA), saskaņā ar kuru visas asinsvadu anomālijas jāiedala asinsvadu audzējos un asinsvadu malformācijās (attīstības defektos).

Zīdaiņu hemangioma ir visizplatītākais asinsvadu audzējs. Iedzimtas hemangiomas (CH) ir līdzīgas zīdaiņu hemangiomai. To īpatnība ir maksimāla intrauterīnā audzēja augšana, kas bieži vien sasniedz lielus izmērus dzimšanas brīdī un var būt nekrozes perēkļi kā jau sākušās spontānas regresijas izpausme.

Reti sastopami asinsvadu audzēji ir tuftētas angiomas un Kaposiformas hemangioendoteliomas; tos var kombinēt ar patēriņa trombocitopēniju (Kazahstānas-Merita sindroms).

Asinsvadu malformācijas parasti nav redzamas dzimšanas brīdī vai arī ir maskētas kā hemangiomas. Tām nav raksturīga ne spontāna regresija, ne strauja augšana. Fizioloģiskās stiepšanās periodos ir iespējama bojājuma apjoma palielināšanās.

Zīdaiņu hemangioma attīstībā iziet četras fāzes. Pirmajai fāzei (straujā proliferācija) raksturīga strauja augšana, pēc tam audzēja augšana palēninās un notiek lēna proliferācijas fāze. Stabilizācijas fāzē audzējs neaug, bet involūcijas fāzē tas piedzīvo apgrieztu attīstību.

Lielākajai daļai pacientu straujās proliferācijas fāze ilgst no 1 līdz 4 mēnešiem, lēnās proliferācijas fāze ilgst līdz 6 mēnešiem, stabilizācijas fāze ilgst līdz gadam, un pēc gada - involūcijas fāze.

Infantilās hemangiomas patoģenēzē galveno lomu spēlē endotēlija šūnu patoloģiska augšana. Embrioģenēzes laikā no mezodermas veidojas asinsvadi un asins šūnas. Specifisku angioģenēzes aktivatoru ietekmē mezoderma diferencējas par hemangioblastiem un, nevienmērīgi sablīvējoties, veido angiogēnas grupas: no angiogēnas grupas ārējām šūnām veidojas endotēlija šūnas, bet no iekšējām - asins šūnas.

Zīdaiņu hemangioma rodas no hemangioblastiem. Hemangiomas šūnas ekspresē marķierus no hematopoētiskajām un endotēlija šūnām. Pēc tam diferencētā angiogēnā grupa pārvēršas par primāru asinsvadu caurulīti (vaskuloģenēze), un pēc tam notiek jau izveidojušos asinsvadu caurulīšu augšana, to apvienošanās slēgtā asinsvadu tīklā (angioģenēze). Normāla angioģenēze pilnībā beidzas līdz ar dzimšanu un atsākas tikai straujas augšanas periodos, dažu slimību un stāvokļu (išēmijas, traumas) gadījumā kā kompensējoša reakcija, kā arī dažādu patoloģisku stāvokļu (piemēram, audzēju) gadījumā.

Angioģenēzes regulēšana ir sarežģīts daudzfaktoru process, taču kā galvenos regulatorus var identificēt divus faktorus: VEGF - asinsvadu endotēlija augšanas faktors, kas ir atkarīgs no fāzes, un FRF - fibroblastu augšanas faktors, kas palielinās straujās proliferācijas fāzē un samazinās, un pēc tam pilnībā izzūd stabilizācijas un involūcijas fāzēs.

85–90 % gadījumu zīdaiņu hemangiomas pirms skolas vecuma piedzīvo spontānu regresiju, un involūcijas fāzē audzēja šūnās tiek noteikti apoptozes marķieri. Zīdaiņu hemangiomu samazināšanās sākuma mehānisms nav skaidrs. Ir zināms, ka to samazināšanās ir saistīta ar tuklo šūnu skaita palielināšanos un pieckāršu apoptozes šūnu skaita palielināšanos, no kurām trešdaļa ir endotēlija šūnas.

10–15% gadījumu zīdaiņu hemangiomas prasa iejaukšanos proliferācijas fāzē dzīvībai bīstamas lokalizācijas (elpošanas ceļu), lokālu komplikāciju (čūlu un asiņošanas), rupju kosmētisku defektu un psiholoģiskas traumas dēļ.

Līdz šim zīdaiņu hemangiomas terapija ir bijusi diezgan standartizēta – glikokortikoīdi (prednizolons vai metilprednizolons) ir lietoti diezgan ilgu laiku un lielās devās. Ja hormonālā terapija ir neefektīva, tiek nozīmēts otrās izvēles medikaments interferons, bet, ja tā ir neefektīva, vinkristīns.

Glikokortikoīdi ir īpaši efektīvi agrīnā proliferācijas fāzē ar augstu VEGF līmeni, kas ir galvenais steroīdu mērķis. Tie kavē audzēja augšanu un samazina tā izmēru. Stabilizācijas un nepilnīgas remisijas biežums sasniedz 30–60%, un pirmās uzlabošanās pazīmes parādās tikai 2.–3. nedēļā. Prednizolons per os parasti tiek ordinēts 5 mg/kg devā 6–9 nedēļas, pēc tam 2–3 mg/kg devā vēl 4 nedēļas, pārmaiņus lietojot nākamās 6 nedēļas. Steroīdu lietošana ar šādu dozēšanas režīmu jāpārtrauc pakāpeniski, lai izvairītos no virsnieru krīzes un hemangiomas augšanas atsākšanās.

Interferons alfa-2a vai 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) izraisa lielu hemangiomu agrīnu involūciju, bloķējot endotēlija un gludo muskuļu šūnu, kā arī fibroblastu migrāciju, samazinot kolagēna un bāziskā fibroblastu augšanas faktora veidošanos, un pirmās regresijas pazīmes parādās pēc 2-12 ārstēšanas nedēļām.

Vinkristīna efektivitāte ir tuvu 100%, ja to ievada 0,05–1 mg/m2 infūzijas ^veidā vienu reizi nedēļā, un sākotnējās involūcijas pazīmes parādās pēc 3 ārstēšanas nedēļām.

Tomēr, lietojot standarta zāles, bieži rodas nopietnas blakusparādības. Ārstējot ar prednizolonu - katarakta, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija, diabēts, aknu steatoze; ar interferonu - drudzis, mialģija, leikopēnija, hemolītiskā anēmija, pulmonīts, intersticiāls nefrīts; ar vinkristīnu - aizcietējums, sāpes apakšžoklī, perifēra neiropātija, mielotoksicitāte.

Alternatīvas zīdaiņu hemangiomu ārstēšanas metodes ir lāzerķirurģija, sklerozanti un embolizējoši līdzekļi, kriodestrukcija, ķirurģiska iejaukšanās vai dažādas to kombinācijas. Tomēr pat šajos gadījumos ne vienmēr ir iespējams sasniegt vēlamo rezultātu.

Tāpēc lielu interesi izraisīja jauna informācija par daudzsološu medikamentu asinsvadu hiperplāzijas farmakoterapijai - propranololu, kas jau sen ir pazīstams kā antihipertensīvs līdzeklis.

Propranolols ir neselektīvs beta blokators ar antianginālu, hipotensīvu un antiaritmisku iedarbību. Neselektīvi bloķējot beta adrenerģiskos receptorus, tam piemīt negatīva hrono-, dromo-, batmo- un inotropiska iedarbība (palēnina sirdsdarbības ātrumu, kavē vadīšanu un uzbudināmību, samazina miokarda kontraktilitāti).

Daudzus gadus propranololu lieto ne tikai pieaugušajiem hipertensijas ārstēšanai, bet arī bērniem ar sirds patoloģiju iedzimtu sirds defektu un aritmiju korekcijai. Ārstējot bērnu sirds patoloģiju, Bordo slimnīcas (Francija) darbinieki Dr. S. Leaute-Labreze vadībā atklāja, ka propranolols var kavēt hemangiomu augšanu un izraisīt to regresiju. Bērnam ar kombinētu patoloģiju - obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju un persistējošu deguna hemangiomu - nākamajā dienā pēc ārstēšanas uzsākšanas ar propanolu tika konstatēts, ka audzējs ir kļuvis mīkstāks un tumšāks.

Kortikosteroīdu deva, kas iepriekš bija lietota hemangiomas ārstēšanai bez panākumiem, tika samazināta, taču audzējs turpināja sarukt. Pēc kortikosteroīdu terapijas pārtraukšanas hemangioma vairs neauga, un tās virsma līdz bērna 14. dzīves mēnesim kļuva pilnīgi plakana.

Otrais novērojums tajā pašā slimnīcā tika veikts bērnam ar virspusēju infantilu kapilāru hemangiomu, kas lokalizējās galvas labajā pusē un neļāva atvērt labo aci. Neskatoties uz ārstēšanu ar kortikosteroīdiem, audzējs turpināja augt. Turklāt MRI atklāja intracervikālu bojājumu klātbūtni, kas izraisīja trahejas un barības vada saspiešanu. Pacientam veiktā ultraskaņas izmeklējums uzrādīja sirds izsviedes palielināšanos, saistībā ar ko tika uzsākta ārstēšana ar propranololu devā 2 mg/kg/dienā. Pēc septiņām dienām bērns spēja atvērt labo aci, un veidojums pie pieauss dziedzera bija ievērojami samazinājies. Ārstēšana ar prednizolonu tika pārtraukta līdz bērna 4. dzīves mēnesim, un augšanas recidīva nebija. Līdz 9. mēnesim labā acs atvērās apmierinoši, un netika konstatēti nopietni redzes traucējumi.

Pēc tam, kad no vecākiem tika saņemta rakstiska informēta piekrišana, propranolola terapija tika uzsākta vēl deviņiem bērniem ar smagām vai kropļojošām zīdaiņu kapilārajām hemangiomām. Visiem pacientiem 24 stundu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas hemangiomu krāsa mainījās no intensīvi sarkanas uz violetu un bojājums kļuva ievērojami mīkstāks. Pēc tam hemangiomas turpināja regresēt, līdz tās bija gandrīz plakanas, ar atlikušo ādas telangiektāziju. Netika ziņots par sistēmiskām blakusparādībām.

Cīrihes (Šveice) Bērnu klīniskās slimnīcas personāls veica retrospektīvu datu analīzi no 2008. gada decembra līdz 2009. gada decembrim par propranolola kā pirmās izvēles zāļu efektivitāti asinsvadu hiperplāzijas ārstēšanā, kā arī tā ietekmi uz hemodinamiku. Novērtējums tika veikts homogēnā bērnu grupā ar proliferējošām problemātiskām hemangiomām, kuras tika ārstētas ar propranololu (2 mg/kg/dienā). Problēmiskas hemangiomas tika definētas kā hemangiomas, kas bez ārstēšanas neizbēgami noved pie funkcionāliem vai kosmētiskiem defektiem. Pētījumā tika iekļauti pacienti vecumā līdz 9 mēnešiem, kuriem bija veikta pilnīga 2 dienu slimnīcas pārbaude un kuri iepriekš nebija saņēmuši kortikosteroīdu terapiju. Pacientu vecākiem bija jāsniedz piekrišana zāļu lietošanai ārpus indikācijām. Izņemot propranolola terapiju, netika veikta nekāda alternatīva vai adjuvanta terapija (divi zīdaiņi iepriekš bija veiksmīgi ārstēti ar lāzerterapiju — viņu audzēji turpināja palielināties).

Rezultāts tika novērtēts, izmantojot fotogrāfijas, izmantojot vizuālo analogu skalu (VAS), ultraskaņas datus un, ja nepieciešams, oftalmoloģisko izmeklēšanu. Reakcija uz terapiju un hemodinamiskie parametri tika reģistrēti no terapijas sākuma ilgā laika periodā noteiktos laika punktos. Pētījumā tika iekļauti divdesmit pieci bērni (vidējais vecums 3,6 (1,5–9,1) mēneši). Vidējais novērošanas laiks bija 14 (9–20) mēneši, un 14 pacienti pabeidza ārstēšanas kursu vidēji 14,3 (11,4–22,1) mēnešu vecumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 10,5 (7,5–16) mēneši. Visiem pacientiem pēc 7 mēnešiem bija novērojama ievērojama hemangiomas iekrāsošanās intensitātes samazināšanās (līdz -9 saskaņā ar VAS) un ievērojama hiperplāzijas izmēra samazināšanās (līdz -10 saskaņā ar VAS). Vidējais bojājuma biezums, kas tika noteikts ar ultraskaņu ārstēšanas sākumā un pēc 1 mēneša, bija attiecīgi 14 (7–28) mm un 10 (5–23) mm. Bērniem ar periokulāro zonu bojājumiem astigmātisms un ambliopija izzuda 8 nedēļu laikā. Kopējā zāļu panesamība bija laba, hemodinamiskas izmaiņas netika novērotas. Kopumā blakusparādības ārstēšanas laikā ar propranololu ir ļoti nelielas, salīdzinot ar kortikosteroīdu un interferona-a nopietnajām blakusparādībām (spastiskas diplēģijas attīstība ar varbūtību līdz 25%). Starp dziļajām un virspusējām hemangiomām netika konstatētas būtiskas jutīguma atšķirības, taču radās iespaids, ka virspusējās hemangiomas atstāj aiz sevis telangiektātiskas izmaiņas ādā, savukārt dziļās hemangiomas, visticamāk, pilnībā izzudīs.

Diviem no 14 pacientiem, kuri pabeidza ārstēšanas kursu, 8 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas tika novērota neliela hiperplāzijas ataugšana un tumšāka veidošanās. Šie pacienti tika atkārtoti ārstēti ar propranololu attiecīgi 11 un 8,5 mēnešus, un rezultāti bija veiksmīgi. Recidīvi acīmredzot parādījās aptuveni 20–40% gadījumu. Jāatzīmē, ka hemangiomu ataugšana pēc terapijas pārtraukšanas tika novērota arī bērniem, kas vecāki par 12–14 mēnešiem, t.i., laikā, kad tiek uzskatīts, ka hiperplāzijas proliferācijas fāze jau ir pabeigta. Šī negaidītā parādība var liecināt, ka propranolols aizkavē hemangiomu dabisko augšanu. Pazīmes, kas liecina par ataugšanas iespējamību pēc ārstēšanas pārtraukšanas, vēl nav zināmas. Tomēr hemangiomu recidīvi parasti ir viegli, un pacienti labi reaģē uz atkārtotu ārstēšanu.

Šveices ārstu pētījumi izcēlās ar stingriem atlases kritērijiem, aprakstot dažāda vecuma pacientu grupas ar dažādām hemangiomu stadijām un gaitu, kuri saņēma alternatīvu terapiju kopā ar propranololu. Tika apstiprināta propranolola lieliskā iedarbība un labā panesamība, un tika ierosināts to lietot kā pirmās izvēles medikamentu bērnu hemangiomu ārstēšanai.

J. Goswamy et al. ziņoja par propranolola lietošanu (2 mg/kg/dienā, sadalot 3 devās) 12 bērniem (9 meitenēm) ar vidējo vecumu 4,5 mēneši 1-9 nedēļas (vidēji 4 nedēļas), kuri iepriekš tika ārstēti ar kortikosteroīdiem kā pirmās izvēles terapija. Propranolola terapijas laikā nebija blakusparādību, izņemot pārejošu bradikardiju vienam pacientam, kas izzuda spontāni. Autori norāda, ka propranolols varētu būt vēlamā izvēle zīdaiņu hemangiomas ārstēšanai kā pirmās izvēles zāles.

Līdzīgus rezultātus ieguva YBJin et al. prospektīvā pētījumā par propranololu kā pirmās izvēles medikamentu zīdaiņu hemangiomas ārstēšanai 78 bērniem ar vidējo vecumu 3,7 mēneši (1,1–9,2 mēneši). Terapija ilga vidēji 7,6 mēnešus (2,1–18,3 mēnešus). Pēc nedēļas ilgas ārstēšanas hemangiomas regresija tika novērota 88,5% gadījumu, bet pēc 1 mēneša – 98,7%. Pirms ārstēšanas hemangiomu čūlas radās 14 pacientiem, tās izzuda pēc 2 mēnešu ilgas ārstēšanas ar propranololu. Vieglas propranolola blakusparādības tika novērotas 15,4% gadījumu, bet atkārtota hemangiomas augšana pēc ārstēšanas pārtraukšanas – 35,9%.

A. Zvulunovs un līdzautori ziņoja par ārstēšanas rezultātiem ar propranololu (2,1 mg/kg/dienā, robežās no 1,5 līdz 3 mg/kg/dienā, 1–8 mēnešus, vidēji 3,6 mēneši) 42 bērniem (vecumā no 7 līdz 12 mēnešiem) ar hemangiomām postproliferatīvajā fāzē. Ārstēšanas rezultātā vizuālās hemangiomas skalas indekss samazinājās no 6,8 līdz 2,6 (p < 0,001). Pirms ārstēšanas šī indeksa vērtība samazinājās par 0,4% mēnesī, bet ārstēšanas laikā ar propranololu – par 0,9% (p < 0,001). Blakusparādības bija nelielas un tika novērotas 4 pacientiem: 2 bija pārejoši miega traucējumi, 1 bija pārejoša aizdusa un 1 bija miegainība. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar propranololu. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, autori izdara pamatotu secinājumu, ka propranololam piemīt unikāla efektivitāte hemangiomu ārstēšanā un to var ieteikt kā pirmās izvēles zāles zīdaiņu hemangiomu ārstēšanai ne tikai proliferatīvajā, bet arī postproliferatīvajā fāzē.

Tādējādi, saskaņā ar literatūru, propranolola lietošanas rezultāti zīdaiņu hemangiomas gadījumā 3 gadus liecina par acīmredzamām šīs zāles priekšrocībām salīdzinājumā ar iepriekš lietoto prednizolonu, interferonu un vinkristīnu:

• apturēt ne tikai augšanu, bet arī samazināt audzēja lielumu ar 100% rezultātu;
• pirmās uzlabošanās pazīmes (audzēja krāsas un blīvuma izmaiņas) jau pirmajā ārstēšanas dienā;
• ievērojama zīdaiņu hemangiomas dabiskās gaitas samazināšanās;
• iespēja pārtraukt glikokortikoīdu lietošanu;
• īsāks ārstēšanas ilgums;
• reti un ārstējami recidīvi;
• mazāk un vieglākas blakusparādības;
• zāļu lētums;
• daudzvirzienu darbības mehānisms.

Apskatīsim propranolola darbības mehānismu sīkāk. Propranolols izraisa hemangiomas vazokonstrikciju. Kā zināms, to regulē dažādi endogēni faktori, starp kuriem galveno lomu spēlē autonomās nervu sistēmas mediators adrenalīns, kas spēj izraisīt vazokonstrikciju, aktivizējot beta1-adrenoreceptorus, vai vazodilatāciju, aktivizējot beta2-adrenoreceptorus. Atkarībā no skābekļa un oglekļa dioksīda parciālā spiediena asinsvadu tonuss attiecīgi palielinās vai samazinās. Turklāt šo tonusu regulē citi mediatori, kas vai nu sašaurina asinsvadus (endotelīns-1, angiotenzīns II, vazopresīns), vai paplašina tos (prostaciklīns, slāpekļa oksīds, dopamīns).

Adrenalīna vazodilatējošo efektu, ko izraisa beta2-adrenoreceptoru aktivācija, mediē bioķīmisko signālu pārraides kaskāde. Adrenalīna aktivizētie beta2-receptori mijiedarbojas ar Gs-proteīnu endotēlija šūnās. Šis trimeriskais GTP saistošais proteīns, mijiedarbojoties ar receptoru, sadalās α-apakšvienībā, kas tiek aktivizēta, apmainoties ar GDP pret GTP, un β-γ-apakšvienībā (tai var būt sava aktivitāte), α-apakšvienība mijiedarbojas ar membrānas enzīmu adenilātciklāzi. Adenilātciklāze katalizē ATP pārvēršanu cikliskā adenozīna monofosfātā (cAMP), kas darbojas kā otrais kurjers un aktivizē proteīnkināzi A (cAMP atkarīgo A-kināzi). Pēc tam aktivētās A-kināzes katalītiskās apakšvienības fosforilē dažādus proteīnus, kas ir tās substrāti. Šajā gadījumā fosfātu grupa tiek pārnesta no ATP uz specifisku aminoskābes atlikumu (seri vai treonīnu). Endotēlija šūnās aktivētā A-kināze stimulē NO sintāzi, kas izraisa NO veidošanās un izdalīšanās palielināšanos. Savukārt NO difundējas gludo muskuļu šūnās, kur tas aktivizē šķīstošo guanilātciklāzi, kas katalizē cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) veidošanos. Pēdējais aktivizē proteīnkināzi G, kas izraisa asinsvadu relaksāciju, fosforilējot miozīnu.

Propranolols kavē adrenalīna vazodilatējošo efektu, bloķējot beta2-adrenoreceptorus. Vazokonstrikcijas rezultātā samazinās asins plūsma uz audzēju, mainās audzēja krāsa un tā sasprindzinājums (kļūst mīkstāks) 1-3 dienas pēc ārstēšanas sākuma.

1. Vazodilatācija. Kontrolējot asinsvadu tonusu, beta adrenerģiskie agonisti izraisa vazodilatāciju, atbrīvojot NO. Turpretī beta adrenerģiskie antagonisti, piemēram, propranolols, izraisa vazokonstrikciju (nomācot NO sintēzi un atbrīvošanos).
2. Angioģenēze. Beta adrenerģiskie agonisti stimulē proangiogēnisko faktoru (augšanas faktoru (VEGF un bFGF) un matricas metaloproteināžu (MMP-2 un MMP-9)) sintēzi un aktivizē proangiogēnās kaskādes (ERK/MAPK), ko pavada angioģenēzes pastiprināšanās. Propranolols samazina proangiogēnisko olbaltumvielu līmeni un nomāc ERK/MAPK kaskādi, ko pavada angioģenēzes samazināšanās.
3. Apoptoze. Beta adrenerģiskie agonisti kavē apoptozi caur src. Turpretī beta blokatori inducē apoptozi.

Propranolols arī samazina VEGF ekspresiju. Hemangiomas proliferācijas fāzē palielinās kolagenāzes IV veidošanās, proangiogēniskie faktori: asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF) un mazākā mērā fibroblastu augšanas faktors. Hemangiomas involūcijas laikā to veidošanās samazinās. Audu metaloproteināzes inhibitors (TIMP) tiek ekspresēts tikai hemangiomas involūcijas fāzē. Hipoksijas gadījumā VEGF ekspresija palielinās, pateicoties hipoksijas inducējamā faktora HIF-la transkripcijas palielināšanās: skābekļa deficīts izraisa HIF-la aktīvās formas intracelulārās koncentrācijas palielināšanos. HIF-la inducē VEGF gēna transkripciju, kā rezultātā palielinās tuvumā esošo endotēlija šūnu proliferācija un proteāžu (metaloproteināžu) sekrēcija, kas ir nepieciešamas ekstracelulārās matrices reorganizācijai, asinsvadu šūnu diferenciācijas koordinācijai (endotēlija šūnas, gludās muskulatūras šūnas, pericīti) un angioģenēzei. Jaunizveidotie asinsvadi palielina skābekļa piegādi, kas noved pie HIF-la aktīvās formas līmeņa samazināšanās un sekojošas VEGF ekspresijas. Tādēļ pastāv fizioloģiski mehānismi, kas regulē angioģenēzi, mainot skābekļa parciālo spiedienu.

Svarīgi ir tas, ka VEGF ekspresiju kontrolē ne tikai skābekļa parciālais spiediens (izmantojot HIF-1a), bet arī adrenerģiskā stimulācija. Ir pierādīts, ka adrenalīns un norepinefrīns var inducēt VEGF ekspresiju. Src ir proteīnkināzes A mediators, kas pieder pie citoplazmatisko tirozīnkināžu saimes, kuras ir iesaistītas ekstracelulārā signālatkarīgās kināzes (ERK)/mitogēnu stimulētās proteīnkināzes (MAPK) signālu pārraides kaskādē. ERK un MAPK ir serīna/treonīna kināzes, kas fosforilē kodola transkripcijas faktorus, kas regulē daudzu proliferācijas kontrolē iesaistīto gēnu ekspresiju. Pašam VEGF ir proangiogēna iedarbība, vismaz daļēji pateicoties ERK/MAPK kaskādes aktivācijai. Tādējādi beta2 adrenerģisko receptoru stimulācija var aktivizēt endotēlija šūnu proliferāciju, izmantojot divus dažādus mehānismus: ERK/MAPK signālceļa augšupregulāciju (iespējams, izmantojot src, kas nav saistīts ar šūnu receptoru) un VEGF atbrīvošanās indukciju, kas pati par sevi var aktivizēt ERK/MAPK kaskādi. Tāpēc beta blokatori, piemēram, propranolols, samazinot VEGF ekspresiju, kavē angioģenēzi. Ņemot vērā, ka traucētai endotēlija šūnu proliferācijai ir galvenā nozīme hemangiomu patoģenēzē, beta blokatoru spēja nomākt VEGF aktivitāti varētu izskaidrot to izteikto ietekmi uz hemangiomu proliferāciju. Interesanti, ka līdzīga ietekme ir konstatēta arī kortikosteroīdiem, kurus joprojām lieto hemangiomu ārstēšanai.

Vēl viena beta blokatoru iezīme ir to ietekme uz matricas metaloproteināžu (MMP) aktivitāti, kas ir šķīstošas un membrānai piesaistītas proteināzes, kas katalizē ārpusšūnu matrices olbaltumvielu degradāciju un transformāciju. Tām ir galvenā loma fizioloģiskos un patofizioloģiskos procesos, piemēram, šūnu proliferācijā, migrācijā un adhēzijā, embrioģenēzē, brūču dzīšanā un angioģenēzes procesos, kas saistīti ar audzēja augšanu un metastāzēm. Fizioloģiskos apstākļos MMP aktivitāte tiek regulēta dažādos līmeņos: transkripcijā, neaktīvo prekursoru (cimogēnu) aktivācijā, mijiedarbībā ar ārpusšūnu matrices komponentiem un inhibīcijā ar endogēniem inhibitoriem, piemēram, TIMP.

Bērniem ar hemangiomām proliferācijas fāzē ir paaugstināts MMP-2 un MMP-9 izoenzīmu līmenis asinīs un audu paraugos. MMP-9 ir iesaistīts endotēlija šūnu migrācijā un tubuloģenēzē (angioģenēzes sākotnējā stadijā). Ir pierādīts, ka MMP-9 inhibīcija palēnina angioģenēzi cilvēka mikrovaskulārajās endotēlija šūnās.

Ir pierādījumi, ka MMP-9 un MMP-2 ekspresiju regulē beta adrenerģiskie receptori. Propranolols kavē agonistu (epinefrīna un norepinefrīna) izraisīto MMP-2 un MMP-9 ekspresijas palielināšanos. Propranolola izraisītā MMP-9 ekspresijas samazināšanās noved pie endotēlija šūnu tubuloģenēzes inhibīcijas, kas ir propranolola antiangiogēniskās iedarbības mehānisms.

Apoptozes procesus regulē vairākas B šūnu limfomas 2 (bcl-2) saimes kapsāzes, prokapsāzes un proteīni. Proliferācijas fāzē hemangiomās novēro zemu apoptozes līmeni. Tomēr involūcijas fāzē apoptozes biežums palielinās 5 reizes, un paralēli samazinās bcl-2 proteīna, kas kavē apoptozi, ekspresija. Beta adrenerģisko receptoru bloķēšana ar propranololu var izraisīt apoptozi dažādās šūnās: endotēlija vai aizkuņģa dziedzera vēža šūnās. Interesanti, ka beta1 selektīvajam blokatoram metoprololam ir ievērojami mazāk izteikta apoptozes iedarbība, un beta2 selektīvais blokators butoksamīns inducē apoptozi spēcīgāk nekā propranolols. Tādēļ apoptozes indukcija varētu būt vēl viens iespējamais propranolola terapeitiskās iedarbības mehānisms zīdaiņu hemangiomām.

Neskatoties uz visām propranolola priekšrocībām, tam, tāpat kā jebkurām zālēm, nav bez trūkumiem - blakusparādībām. Tās ir labi zināmā bradikardija, hipotensija, AV blokāde, bronhu spazmas (parasti bērniem ar atopiju), Reino sindroms un reti - ādas alerģiskas reakcijas.

Ja šādas novirzes ir sākotnēji, tas ir kontrindikācija propranolola lietošanai. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas ar šīm zālēm pacienti rūpīgi jāizvēlas. Pirmajā dzīves nedēļā, kad jaundzimušie pakāpeniski sasniedz optimālu piena uzņemšanu un ir augsta spontānas hipoglikēmijas attīstības iespējamība, jāizvairās no beta blokatoru lietošanas. Lielākā daļa zīdaiņu ar hemangiomām, kuri saņem ārstēšanu, ir vecāki un saņem atbilstošu uzturu.

Propranololu lieto maziem bērniem dažādu indikāciju (hipertensija, iedzimti sirds defekti, supraventrikulāra tahikardija, pagarināts QT sindroms, tireotoksikoze) gadījumā devā līdz 8 mg/kg/dienā. Hemangiomu ārstēšanas laikā ar propranololu ir novērotas tādas komplikācijas kā hipotensija, sinusa bradikardija un hipoglikēmija, un tām nebija nopietnas klīniskas nozīmes, taču tās norādīja uz nepieciešamību rūpīgi novērot un kontrolēt visus zīdaiņus ar hemangiomu, kas tiek ārstēti ar propranololu. Propranolola iespējamās blakusparādības ir daudz mazākas klīniskas nozīmes, salīdzinot ar iepriekš lietotu antiangiogēnu zāļu, piemēram, interferona-a, nopietno blakusparādību (spastisku diplēģiju). Arī kortikosteroīdu terapijai raksturīgās nevēlamās blakusparādības ir labi zināmas.

Piedāvātais propranolola dozēšanas režīms — 2–3 mg/kg 2–3 devās — neņem vērā pacientu individuālās īpašības. Propranolola biotransformācijas pakāpe pacientiem ievērojami atšķiras, tāpēc, izrakstot vienādu zāļu devu, koncentrācijas var atšķirties viena no otras 10–20 reizes. Tas ir saistīts ar faktu, ka propranolols tiek metabolizēts, piedaloties citohroma B-450 CYP2D6 izoenzīmam, kam ir ģenētisks polimorfisms. Visa populācija ir iedalīta lēnos, ātros un normālos metabolizētājos. CYP2D6 gēna mutācija var izraisīt šī enzīma sintēzes neesamību, defektīva proteīna sintēzi bez aktivitātes vai samazinātu aktivitāti. Lēnu metabolizētāju izplatība dažādu etnisko grupu vidū ir ļoti atšķirīga. Ir zināms, ka Eiropas iedzīvotāju vidū, tostarp krievu vidū, tie veido 5–10%.

Lēnas metabolisma klīniskā nozīme ir propranolola, kas nozīmēts normālās terapeitiskās devās, iedarbības pastiprināšanās un daudz biežāka un agrāka (samazinātas klīrensa dēļ) blakusparādību, piemēram, hipotensijas, bradikardijas, atrioventrikulāras blokādes un bronhu spazmu, attīstība.

Cilvēki ar spēcīgu CYP2D6 metabolizētāju ir mutanta alēles nesēji, kas ir CYP2D6 gēna dublēšanās.

Šādiem pacientiem sagaidāma terapeitiskā efekta samazināšanās paātrinātas zāļu biotransformācijas un eliminācijas dēļ, tāpēc propranolols viņiem jānozīmē palielinātā devā līdz 3 mg/kg vai biežāk - 4 reizes dienā.

Tomēr pat ar normālu propranolola metabolisma līmeni tā ilgstoša lietošana noved pie zāļu biotransformācijas samazināšanās, ko pavada tā pusperioda palielināšanās. Attiecīgi zāļu lietošanas biežums jāsamazina vai deva jāsamazina līdz 1/4-1/2 no sākotnējās devas. Tādēļ pirms propranolola izrakstīšanas pacientiem ar zīdaiņu hemangiomu ieteicams noteikt CYP2D6 sākotnējo aktivitāti, kas ļaus identificēt cilvēku grupas ar lēnu, ātru un normālu propranolola metabolismu, lai izvēlētos atbilstošu dozēšanas režīmu konkrētam pacientam, lai optimizētu propranolola devu un tā terapeitisko efektu. Tajā pašā laikā, ja nav iespējams noteikt citohroma P450 izoenzīmus, ārstēšanu ar propranololu var uzsākt ar sākuma devu 1 mg/kg ar ievadīšanas biežumu 2 reizes dienā, un, ja nav būtisku sirdsdarbības ātruma, asinsspiediena vai citu blakusparādību izmaiņu, to var palielināt līdz ieteicamajam līmenim 2 mg/kg 3 reizes dienā.

Ņemot vērā iepriekš minēto, autori ierosina šādu taktiku pacientu, kuriem izrakstīts propranolols, uzraudzībai.

Pirmajās 6 stundās pēc propranolola ievadīšanas asinsspiediens un pulss tiek kontrolēti katru stundu. Ja nav blakusparādību, bērns tiek atbrīvots ārstēšanai mājās un pēc 10 dienām tiek izmeklēts, pēc tam reizi mēnesī - lai novērtētu zāļu panesamību. Vienlaikus tiek mērīts asinsspiediens un pulss, svars (lai pielāgotu devu). Ja iespējams, 60. ārstēšanas dienā tiek veikta audzēja ultraskaņas mērīšana. Katrā vizītē audzējs tiek fotografēts. Audzēja mērīšanai var izmantot arī parastu mērlenti.

Krievijas Bērnu klīniskajā slimnīcā (Maskavā) tika veikti klīniskie pētījumi par propranolola lietošanu zīdaiņu hemangiomas ārstēšanā.

Pētījuma mērķis ir noteikt indikācijas, izstrādāt ārstēšanas shēmas, uzraudzīt zāļu terapiju un efektivitātes kritērijus zīdaiņu hemangiomas ārstēšanā ar angioģenēzes blokatoriem.

Tika atlasīti pacienti ar infantilo hemangiomu proliferācijas stadijā (45 pacienti no 2 mēnešiem līdz 1,5 gadiem). Pētījumā netika iekļauti pacienti ar kontrindikācijām beta blokatoru lietošanai.

Visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem 6 mēnešus tika nozīmēts propranolols. Sākumdeva bija 1 mg/kg/dienā. Vieglas audzēja regresijas gadījumā deva tika palielināta līdz 3 mg/kg/dienā vai papildus tika nozīmēts prednizolons, un pacientiem, kas vecāki par 1 gadu, tika veikta endovaskulāra oklūzija.

Pirms ārstēšanas tika veikts detalizēts lokālā stāvokļa apraksts un fotografēšana. Pēc terapijas nozīmēšanas lokālais stāvoklis tika novērtēts katru dienu 7 dienas, pēc tam reizi mēnesī.

Lai noteiktu terapijas drošību, pirms ārstēšanas nozīmēšanas pacientiem tika veikta elektrokardiogrāfija ar sirdsdarbības ātruma un atrioventrikulārās vadītspējas novērtējumu. Pirmajās 7 dienās sirdsdarbības ātrums tika mērīts katru dienu, bet septītajā dienā tika veikta elektrokardiogrāfija (pēc tam - katru mēnesi). Pacientiem, kas vecāki par 10 gadiem, tika kontrolēts arī asinsspiediens un novērtēta ārējās elpošanas funkcija.

Bradikardijas, II-III pakāpes atrioventrikulāras blokādes, arteriālas hipotensijas un bronhu obstrukcijas gadījumā terapija tika pārtraukta.

Rezultāti tika novērtēti pēc hemangiomas augšanas pārtraukšanas un izmēra samazināšanās, pēc tās blīvuma un krāsas spilgtuma samazināšanās, kā arī pēc trofisko traucējumu sadzīšanas uz audzēja virsmas un negatīvas klīniskās dinamikas neesamības.

Sešu mēnešu ārstēšana tika pabeigta 10 pacientiem, 6 pacientiem ārstēšana tika pārtraukta blakusparādību dēļ, un 29 pacientiem ārstēšana tiek turpināta. Visiem pacientiem, kuri pabeidza ārstēšanu, tika novērota pilnīga hemangiomas regresija, bet trim pacientiem bija nepieciešama propranolola devas palielināšana, un vienam pacientam tika veikta endovaskulāra oklūzija. Turpinot ārstēšanu, hemangiomas ir dažādās regresijas stadijās, bet regresijas ātrums ir atšķirīgs. 11 pacientiem tas ir nepietiekams, kas prasīja ārstēšanas korekcijas: propranolola devas palielināšanu (10 pacientiem), citu ārstēšanas metožu pievienošanu, tostarp kortikosteroīdu lietošanu (3 pacientiem) un endovaskulāru oklūziju (5 pacientiem).

Mūsu pētījumi liecina, ka propranolols ir pietiekami efektīvs un drošs zīdaiņu hemangiomas ārstēšanai, un to var lietot kā pirmās izvēles zāles. Propranolola izteiktā terapeitiskā iedarbība uz hemangiomas augšanu var būt saistīta ar trim molekulāriem mehānismiem: vazokonstrikciju, angioģenēzes inhibīciju un apoptozes indukciju. Visi no tiem var būt iesaistīti visos ārstēšanas posmos: agrīnā (hemangiomas virsmas krāsas izmaiņas), starpposmā (hemangiomas augšanas pārtraukšana) un vēlīnā (audzēja regresija). Apoptoze ne vienmēr izraisa pilnīgu hemangiomas regresiju, un tās augšana var atsākties pēc propranolola terapijas pārtraukšanas. Ārstēšana jāturpina, līdz ir pabeigta hemangiomas proliferācijas fāze. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izstrādātu optimālu dozēšanas protokolu katram pacientam.

Prof. Ju. A. Poljajevs, prof. S. S. Postņikovs, Dr. D. A. Miļņikovs, Dr. D. V. Garbuzovs, A. G. Narbutovs. Jaunas iespējas zīdaiņu hemangiomu ārstēšanā ar propranololu // Praktiskā medicīna. 8 (64) 2012. gada decembris / 1. sējums

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]