Jaunas iespējas infantiliālās hemangiomas ārstēšanai ar propranololu

Infantila hemangioma (IG) ir kopējs labvīrisks asinsvadu audzējs, kas galvenokārt sastopams pirmsdzemdību un zīdainim, galvenokārt lokalizējot galvu un kaklu. Saskaņā ar dažādiem autoriem, saslimstība starp zīdaiņiem ir no 1,1-2,6% līdz 10-12%. Infantile hemangioma tiek noteikta pēc piedzimšanas vai drīz pēc tās. Infantile hemangiomas iezīme ir ātras izaugsmes iespēja pirmajās dzīves nedēļās un mēnešos, veidojot bruto kosmētikas defektu un būtisku funkciju pārkāpumu.

Hemangiomas ir daļa no lielas asinsvadu anomāliju grupas. Šīs patoloģijas pētījuma laikā ir izstrādātas daudzas atšķirīgas klasifikācijas. Šis darbs ir balstīts uz starptautiski atzītu praksi Starptautiskās biedrības ierosinātā pētījuma asinsvadu anomālijas (ISSVA) klasifikāciju, saskaņā ar kuru visiem asinsvadu anomālijas jāsadala asinsvadu audzēji un asinsvadu malformācijas (iedzimtus defektus).

Infantile hemangioma ir visizplatītākais asinsvadu audzējs. Iedzimtas hemangiomas (HH) ir līdzīgas infantilajām hemangiomām. Viņu iezīme ir maksimālais audzēja intrauterīnais augšanas ātrums, kas pēc dzimšanas bieži sasniedz lielus izmērus, un tam var būt nekrozes uzslāce, kas jau ir sākusies spontānas regresijas izpausmei.

Ar reti novērojama asinsvadu audzēji jāietver «šūtām» angiomas un kaposhiformnye hemangioendothelioma, tos var kombinēt ar patēriņu trombocitopēnija (Casa sindroms - Bach - Merritt).

Asinsvadu malformācijas parasti netiek novērotas pēc dzimšanas vai maskētas hemangiomas. Tiem nav raksturīga ne spontāna regresija, ne strauja izaugsme. Palielināts bojājums ir iespējams fizioloģiskās stiepšanās laikā.

Savā attīstībā infantila hemangioma iziet četrās fāzēs. Pirmo fāzi (straujā izplatība) raksturo strauja izaugsme, tad audzēja augšana palēninās un sākas lēna proliferācijas fāze. Stabilizācijas fāzē audzējs nepalielinās, bet inovācijas fāzē tas atkal attīstās.

Lielākajai daļai pacientu ātrā proliferācijas fāze ilgst no 1 līdz 4 mēnešiem, lēnas proliferācijas fāze - līdz 6 mēnešiem, līdz vienam gadam - stabilizācijas posmā un pēc gada - inovācijas fāze.

Endotēlija šūnu patoloģiskā izaugsme ir galvenā loma infantilās hemangiomas patogēnā attīstībā. Embriogenezes procesā mezodermā veidojas asinsvadi un asins šūnas. Reibumā specifisku aktivatoriem angioģenēzi hemangioblasts diferencēt vērā mesoderm un nevienmērīgas kondensācijas, veido angioģenēzes grupas: endotēlija šūnām veido šūnas angiogēno ārējā joslā, un sarkano asins šūnu - no iekšpuses.

Infantile hemangioma ir iegūta no hemangioblastiem. Hemangiomu šūnas izsaka hemopoētisko un endotēlija šūnu marķierus. Pēc tam diferencētu angiogēnā grupa tiek pārvērsts primārā asinsvadu cauruli (vaskuloģenēzes), un tālāk pieaugums notiek jau veidojas asinsvadu lampas to asociāciju slēgtā asinsvadu tīklu (angioģenēzi). Normālā angiogeneze beidzas pēc piedzimšanas un atsākas tikai straujas augšanas periodos, ar dažām slimībām un nosacījumiem (išēmija, trauma) kā kompensējoša reakcija, kā arī ar dažādiem patoloģiskiem stāvokļiem (piemēram, audzējiem).

Regula angioģenēzes - ir sarežģīts multifaktoriāla process, bet kā galvenie regulatori divi faktori var identificēt: VEGF - asinsvadu endotēlija augšanas faktors, kas atkarīgs no posmu un FRF - fibroblastu augšanas faktors, kas paceļas fāzes izplatībā un samazināts, un tad pilnīgi pazūd stabilizācijas un inovācijas fāzes.

Infekciozās hemangiomas 85-90% gadījumu izraisa spontānu regresiju pirms skolas vecuma iestāšanās, savukārt inovācijas fāzē audzēju marķierus nosaka apoptozes marķieri. Zīdaiņa hemangiomas mazināšanas sākuma mehānisms nav skaidrs. Ir zināms, ka to samazināšanās ir saistīta ar mastu šūnu skaita palielināšanos un apoptotisko šūnu pieckārtīgu palielināšanos, no kurām viena trešdaļa ir endotēlija šūnas.

10-15% gadījumu zīdaiņa hemangiomu nepieciešama iejaukšanās proliferācijas fāzi dzīvību apdraudošu dēļ lokalizāciju (elpošanas trakta), vietējās komplikācijas (čūlu veidošanos un asiņošanu), rupju kosmētikas defektu un psiholoģisko traumatizācijai.

Līdz šim infantilēskā hemangiomas terapija ir pietiekami standartizēta - gana ilgi un lielās devās tika lietoti glikokortikoīdi (prednizolons vai metilprednizolons). Ar hormonterapijas neefektivitāti tika nozīmēts otrās rindas zāles, interferons, un tā efektivitāte bija vinkristīns.

Glikokortikoīdi ir īpaši efektīvi agrīnas proliferācijas fāzē pie augsta līmeņa VEGF, kas ir galvenais steroīdu mērķis. Viņi kavē audzēja augšanu un samazina tā izmēru. Stabilizācijas un nepilnīgas remisijas biežums sasniedz 30-60% ar pirmajām uzlabošanās pazīmēm tikai 2-3 nedēļas laikā. Prednizolon per os parasti tiek ievadīts devā 5 mg / kg 6-9 nedēļas, pēc tam 2 - 3 mg / kg devā vēl 4 nedēļas, pārmaiņus uzņemot nākamās 6 nedēļas. Steroīdi ar šo dozēšanas režīmu pakāpeniski jāatceļ, lai izvairītos no virsnieru krīzes un hemangiomas izaugsmes atjaunošanas.

Interferons alfa-2a vai 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ vienības / m2) inducē agrīno sarežģījums no hemangiomu lieliem, bloķējot migrāciju endotēlija un gludo muskuļu šūnās, un fibroblastu, samazinot kolagēna ražošanu un pamata fibroblastu augšanas faktora ar pirmajām pazīmēm regresijas pēc 2-12 ned. ārstēšana.

Vinkristīna efektivitāte ir aptuveni 100%, lietojot 0,05-1 mg / m ² infūzijas devu vienu reizi nedēļā ar sākotnējām invukcijas pazīmēm pēc 3 ārstēšanas nedēļām.

Tomēr, lietojot standarta zāles, bieži rodas nopietnas blakusparādības. Prednizolona - kataraktas, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas, diabēta, aknu steatozes ārstēšanā; interferons - drudzis, mialģija, leikopēnija, hemolītiskā anēmija, pulmonīts, intersticiāls nefrīts; vinkristīns - aizcietējums, sāpes apakšējā žoklī, perifēra neiropātija, mielotoksicitāte.

Alternatīvas bērnu hemangiomas ārstēšanas metodes ir lāzerķirurģija, sklerozanti un embolizējošas vielas, kriodestrikcijas, operācijas vai to dažādas kombinācijas. Tomēr šajos gadījumos ne vienmēr ir iespējams panākt vēlamo rezultātu.

Tāpēc liela interese bija jauna informācija par daudzsološu asinsvadu hiperplāzijas farmakoterapijas līdzekli, propranololu, kas jau sen pazīstams kā antihipertensīvs līdzeklis.

Propranolols ir neselektīvs beta blokators ar antianginānu, hipotensīvu un antiaritmisku iedarbību. Non-selektīvs beta-adrenoreceptoru bloķēšana, tai ir negatīva hronotropu, dromo-, BATM un inotropu iedarbību (heart rate palēnina, inhibē vadītspēju un uzbudināmību un samazina miokarda kontraktilitāte).

Daudzus gadus propranololu lieto ne tikai pieaugušajiem hipertensijas ārstēšanai, bet arī bērniem ar sirds patoloģiju, lai koriģētu iedzimtas sirds slimības un aritmijas. Ārstējot sirds slimību bērnu slimnīcas personālu Bordo (Francija), kuru vada Dr. S. Leaute-Labreze konstatēts, ka propranololu var kavēt izaugsmi un rosināt regresiju hemangiomu. Bērns ar kombinēto patoloģiju - obstruktīvas HCM ar persistējošu deguna hemangioma dienā pēc ārstēšanas sākuma, propanola, tika konstatēts, ka audzējs ir kļuvis mīkstāks un tumšāku.

Kortikosteroīdu deva, kuru lietoja hemangiomas ārstēšanai ar maz sekmīgu rezultātu, tika samazināta, bet audzējs turpināja samazināties. Pēc ārstēšanas ar kortikosteroīdiem pārtraukšanas hemangioma izaugsme netika atsākta, un tās virsma līdz 14. Mēnesim kļuva pilnīgi gluda. Bērna dzīve.

Otro novērošanu tajā pašā slimnīcā veica bērns ar virspusēju pediatrisku kapilāru hemangiomu, kas lokalizēta galvas labajā pusē, kas neļāva atvērt labo aci. Neskatoties uz ārstēšanu ar kortikosteroīdiem, audzējs turpināja palielināties. Turklāt MRI atklāja intraartikulāru struktūru klātbūtni, kas izraisa trahejas un barības vada saspiešanu. Pacientam veiktā ultraskaņa parādīja sirdsdarbības palielināšanos, saistībā ar kuru tika uzsākta ārstēšana ar propranololu devā 2 mg / kg / dienā. Pēc septiņām dienām bērns spēja atvērt labo aci, un veidošanās pie blakusdobumu gals ievērojami samazinājās. Terapija ar prednizolonu tika pārtraukta 4. Mēnesī. Bērna dzīve, izaugsmes atkārtošanās neradās. Līdz devītajam mēnesim. Labā acs tika atvērta apmierinoši un nebija nopietnu redzes traucējumu.

Pēc tam, kad no vecākiem tika saņemta rakstiska informēta piekrišana, propranololu deva deviņiem bērniem ar smagām vai disfigurējošām bērnu kapilāro hemangiomām. Visiem pacientiem, 24 stundas pēc ārstēšanas sākuma, tika novērota krāsas maiņa ar intensīvi sarkanu līdz violetu hemangiomas un ievērojamu bojājumu mīkstināšanu. Pēc tam hemangiomas turpināja samazināties, līdz tās kļuva gandrīz līdzenas, ar atlikušo ādas telangiectāzi. Nav ziņots par sistēmiskām blakusparādībām.

Darbinieki Bērnu klīniskajā slimnīcā Cīrihes (Šveice), veica retrospektīvu analīzi datus no 2008. Gada decembra līdz 2009. Gada decembrim par efektivitāti propranololu kā pirmās izvēles terapija asinsvadu hiperplāziju, kā arī tās ietekmi uz hemodinamiku. Novērtējums tika veikts viendabīgā bērnu grupā ar proliferatīvu problēmu hemangiomas pret terapiju ar propranololu (2 mg / kg / dienā). Problēmas hemangiomas tika definētas kā hemangiomas, kas nenovēršami rada funkcionālus vai kosmētiskus defektus ārstēšanas neesamības gadījumā. Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuru vecums nepārsniedz 9 mēnešus un kuri tika pakļauti pilna 2 dienu policikliskai izmeklēšanai, ar noteikumu, ka nebija iepriekšējas kortikosteroīdu terapijas. Pacientu vecākiem bija jāpiekrīt zāļu lietošanai netieši. Papildus terapijai ar propranololu nav alternatīvas vai adjuvanta terapijas (diviem zīdaiņiem iepriekš nesekmīgi tika dota lāzerterapija - pieaugušie audzēji turpināja palielināties).

Rezultātu novērtēja, izmantojot fotogrāfijas, izmantojot vizuālu analogo skalu (VAS), pēc ultraskaņas un, vajadzības gadījumā, oftalmoloģiskās pārbaudes. Terapijas jutība un hemodinamiskie parametri tika reģistrēti no terapijas sākuma ilgu laiku noteiktos laikos. Pētījumā tika iekļauti 25 bērni (vidējais vecums 3.6 (1.5-9.1) mēneši). Vidējais novērošanas laiks bija 14 (9-20) mēneši. Un 14 pacienti pabeidza ārstēšanu ar vidējo vecumu 14,3 (11,4-22,1) mēneši. Ar vidējo ārstēšanas ilgumu 10,5 (7,5-16) mēnešus. Visiem pacientiem pēc 7 mēnešiem. Mēs novēroja ievērojamu samazināšanos krāsu intensitātes hemangiomu (līdz - 9. VAS) un ievērojamu samazinājumu summa hiperplāzijas (līdz - 10 par VAS). No bojājumu biezums atklāti ultraskaņu, sākumā ārstēšanas un 1 mēnesi bija vidēji par 14 (7-28) un 10 mm (5-23) mm. Bērniem ar periokularēmiju bojājumiem 8 nedēļu laikā astigmatisms un ambliopija tika izvadīti. Kopējā zāļu tolerance bija laba, netika novērotas hemodinamiskas pārmaiņas. Kopumā, blakusparādības, ārstējot ar propranololu laikā, ir ļoti mazs, salīdzinot ar nopietnām blakusparādībām kortikosteroīdu un interferonu-a (attīstības spastiska diplegia ar varbūtību 25%). Nebija nozīmīgas atšķirības uzņēmību starp dziļu un virspusēji hemangiomu, taču tas rada zināmu iespaidu, ka virspusējas hemangiomas atstāt aiz teleangiektazicheskie izmaiņas ādā, bet dziļi hemangiomas, visticamāk, izzudīs pavisam.

Divos no 14 pacientiem, kuriem tika veikta ārstēšana, tika novērota neliela hiperplāzijas atkārtotas augšanas un tumsas pazušana 8 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas. Šiem pacientiem tika atkārtoti piešķirta ārstēšana ar propranololu 11 un 8,5 mēnešus. Attiecīgi ar veiksmīgu iznākumu. Acīmredzot recidīvi novēroja aptuveni 20-40% gadījumu. Jāatzīmē, ka atkārtotu hemangiomu izaugsmi pēc terapijas pārtraukšanas novēroja arī bērniem vecākiem par 12-14 mēnešiem, t.i., laikā, kad tiek uzskatīts, ka hiperplāzijas izplatība ir pabeigta. Šī neparedzētā parādība var norādīt uz to, ka propranolols kavē hemangiomas dabisko augšanu. Pazīmes, kas norāda uz iespēju atsākt augšanu pēc ārstēšanas pārtraukšanas, vēl nav zināmas. Tomēr hemangiomas bieži notiek viegli, un pacienti labi reaģē uz atkārtotu terapiju.

Stingri atlases kritēriji atšķīrās uz Šveices ārstu pētījumiem, kuros aprakstītas dažāda vecuma pacientu grupas, kam bija dažādi hemangiomas posmi un straumi, kā arī alternatīvā terapija kopā ar propranololu. Tika apstiprināta lieliskā propranolola ietekme un laba panesamība, un tika ieteikts to lietot kā pirmās rindas zāles bērnu hemangiomas ārstēšanai.

J. Goswamy et al. Ziņoja par to, ka 12 bērniem (9 meitenes) ar vidējo vecumu 4,5 mēneši 1-9 nedēļas lietoja propranololu (2 mg / kg dienā, iedalot 3 devās). (vidēji - 4 nedēļas), kuri iepriekš tika ārstēti ar kortikosteroīdiem kā pirmās rindas terapiju. Propranolola ārstēšanā netika novērotas blakusparādības, izņemot vienu pārejošu bradikardiju, kas pazuda atsevišķi. Autori uzskata, ka propranolols var būt vēlamais risinājums infantila hemangiomas ārstēšanai kā pirmās rindas zāles.

Līdzīgus rezultātus ieguva YBJin et al. Progresīvā pētījumā par propranolola kā pirmās rindas zāles lietošanu infantiolo hemangiomas ārstēšanai 78 bērniem ar vidējo vecumu 3,7 mēneši (1,1 - 9,2 mēneši). Terapija ilga vidēji 7,6 mēnešus (2,1-18 mēneši). Pēc ārstēšanas nedēļas hemangiomas regresija novērota 88,5% gadījumu un pēc 1 mēneša. - 98,7%. Pirms ārstēšanas hemangiomas izdalījās 14 pacientiem, tas notika pēc 2 mēnešiem. ārstēšana ar propranololu. Propranola vājās blakusparādības bija 15,4% gadījumu, atkārtots hemangiomas pieaugums pēc ārstēšanas pārtraukšanas - 35,9%.

A. Zvulunov uc ziņoja par ārstniecības propronololom rezultātus (2,1 mg / kg / dienā, diapazons no 1,5 līdz 3 mg / kg / dienā 1-8 mēnešus., vidēji 3,6 mēnešus.) 42 slimiem bērniem (vecumā 7 līdz 12 mēneši) ar hemangiomas pēc proliferācijas fāzē. Terapijas rezultātā hemangiomas vizuālās skalas indekss samazinājās no 6,8 līdz 2,6 (p <0,001). Pirms ārstēšanas šī rādītāja vērtība mēnesī samazinājās par 0,4%, ārstējot ar propranololu - par 0,9% (p <0,001). Blakusparādības bija nelielas un novērotas 4 pacientiem: 2 bija pārejoši miega traucējumi, 1 bija pārejoša drena un 1 bija miegainība. Nekādā gadījumā nebija nepieciešams pārtraukt terapiju ar propranololu. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, autori veikt saprātīgu secinājumu, ka propranololu ir unikāli efektīvi ārstē hemangiomu un var ieteikt kā pirmās līnijas medikaments ārstēšanai zīdaiņa hemangiomu ne tikai ar izplatīšanu, bet arī postproliferativnoy fāzē.

Tādējādi saskaņā ar literatūru propranolola lietošanas rezultāti bērna hemangiomas gadījumā 3 gadus norāda uz acīmredzamām šīs zāles priekšrocībām salīdzinājumā ar iepriekš lietoto prednizolonu, interferonu, vinkristīnu:

• ne tikai augšanas suspensija, bet arī audzēja lieluma samazinājums ar 100% rezultātu;
• pirmās uzlabošanās pazīmes (izmaiņas audzēja krāsā un blīvumā) jau pirmajā ārstēšanas dienā;
• ievērojama zīdaiņa hemangiomas dabiskā ceļa laika gaita;
• iespēja atcelt glikokortikoīdus;
• mazāks ārstēšanas ilgums;
• reti un atkārtots recidīvs;
• mazāks blakusparādību skaits un vieglums;
• zāles lētākais;
• daudzvirzienu darbības mehānisms.

Ļaujiet mums sīkāk apsvērt propranolola darbības mehānismu. Propranolols izraisa hemangiomas asinsvadu sašaurināšanos. Kā labi zināms, tas tiek regulēta ar dažādiem iekšējiem faktoriem, starp kuriem galveno lomu spēlē veģetatīvo nervu sistēmu, neirotransmitera adrenalīna, kas var izraisīt asinsvadu sašaurināšanās aktivizējot bēta1 adrenoreceptori vai vazodilatāciju, aktivizējot bēta2 adrenoreceptoru. Atkarībā no skābekļa un oglekļa dioksīda daļējā spiediena, attiecīgi palielinās vai samazinās trauku tonis. Turklāt tonis tiek regulēta un citi starpnieki, kas vai nu savilkt kuģiem (endotelīns-1, angiotenzīnu II, vazopresīna) vai paplašinot tos (prostaciklīnu, slāpekļa oksīda un dopamīna).

Vazodilatējošs efekts adrenalīna, ko izraisa beta2-adrenoceptoru aktivācijas mediēta ar kaskādi bioķīmisko pārraides signālu. Aktivētais bēta2 adrenalīns receptoriem mijiedarbojas ar GS-proteīns endotēlija šūnās. Šī trimeric GTP saistošu proteīnu, kas atrodas mijiedarbībā ar receptoru sadalās pie a-apakšvienībā, kas ir ir aktivizēts apmaiņa IKP GTP, un beta-gamma-subvienības (tas var piemīt izteikta aktivitāte), tad a-subvienības mijiedarbojas ar membrānu ferments adenilātciklāzi. Adenilātciklāzi katalizē pārveidošanu ATP vērā cikliskā AMP (cAMP), kas kalpo kā otrās ģenētiskās informācijas nesējam un aktivizē proteīnu kināzes A (cAMP atkarīgo kināzes A). Aktivēts katalītiskā apakšvienība kināzes fosforilē dažādas olbaltumvielas, kas ir tās substrāti. Līdz ar to tiek pārvietoti, fosfāta grupu no ATP specifisku aminoskābes atlikuma (serīna vai treonīna). In endotēlija šūnām, aktivizēts A-kināzes stimulē NO-sintāzes, kas noved pie palielināta NO sintēzi un izdalīšanos. NO difundē gludo muskuļu šūnās, savukārt, aktivizē šķīstošā guanilāta ciklāzi kas katalizē veidošanos cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP). Pēdējā aktivizē proteīnkināzes G, kas stimulē asinsvadu relaksāciju caur fosforilēšanos myosin.

Propranolols inhibē adrenalīna vasodilatora darbību, bloķējot beta2-adrenoreceptorus. Asinsvadu sašaurināšanās rezultātā asinīs plūst audzējs, samazinās audzēja krāsa un intensitāte kļūst (maigāka) 1-3 dienas pēc ārstēšanas sākuma.

1. Vazodilatācija. Asinsvadu tonusa kontrole, beta-adrenerģiskais agonists izraisa vazodilatēšanu, atbrīvojot NO. Savukārt beta-adrenerģiskie antagonisti, piemēram, propranolols, izraisa vazokonstrikciju (inhibējot sintēzi un atbrīvojot NO).
2. Angiogēnisms. Beta-adrenerģiskiem antagonistiem stimulē sintēzi proangiogēnisko faktori (augšanas faktoru (VEGF un bFGF) un matrices metālproteināzes (MMP-2 un MMP-9)) un aktivizēt proangiogēnisko kaskādi (ERK / MAPK), kas ir saistīta ar pastiprinātu angioģenēzi. Propranolola samazinās līmeni proangiogēnisko proteīna un nomāc kaskādi ERK / MAPK, kas ir pievienota tās samazināšanās angioģenēzi.
3. Apoptoze. Beta adrenerģiskie agonisti inhibē apoptozi ar src. Savukārt beta blokatori norāda apoptozi.

Propranolols arī samazina VEGF ekspresiju. In proliferatīvās fāzē hemangioma veidošanās palielina kolagenāzes IV, proangiogenic faktorus, asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) un, mazākā mērā, fibroblastu augšanas faktora. Ar hemangiomas involution, to veidošanās samazinās. Audu inhibitors pret epitopu (TIMP) tiek mērīts tikai fāzē involūcijas no hemangiomu. Kad hipoksija palielina VEGF izteiksmi saistīts ar palielinātu no transkripcijas faktoru, hipoksija inducējamie HIF-la: skābekļa trūkums noved pie palielināta intracelulāro koncentrāciju HIF-la aktīvā formā. HIF-la inducē transkripciju VEGF gēna, tā rezultātā palielinot proliferāciju endotēlija šūnu un apkārtējo izdala proteāzes (metalloproteâzes), kas ir nepieciešams, lai sanāciju ekstracelulāro matrica diferenciācijas koordinācija vaskulāro šūnu (endotēlija šūnu, gludo muskuļu šūnās, pericytes) un angioģenēzi. Jaunizveidotie kuģi palielina skābekļa piegādi, kas noved pie samazināšanos aktīvā formā HIF-la līmeni un pēc tam izpausme VEGF. Līdz ar to, pastāv fizioloģiskas mehānismi regulēšanas angioģenēzes mainot skābekļa parciālo spiedienu.

Svarīgi, ka VEGF izteiksme tiek kontrolēta ne tikai skābekļa parciālo spiedienu (ar palīdzību HIF-la), bet arī ar adrenerģisko stimulāciju. Tika pierādīts, ka adrenalīna un noradrenalīna var izraisīt šo augšanas faktoru. Src - ir starpnieks proteīna kināzes A, kas pieder pie saimes citoplazmas tirozīna kināzes iesaistīta signāla transdukcijas kaskādes ekstracelulāro signāla atkarīgo kināzes (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteīnkināzēm (MAPK). ERK, un MAPK ir serīna / treonīna kināzes fosforilēšanas kodoljautājumiem transkripcijas faktoriem, kas regulē ekspresiju daudzu gēnu kontrolē iesaistīto proliferāciju. VEGF pati ir proangiogēnisko ietekmi, vismaz daļēji, ko izraisa aktivizēšanu ERK / MAPK kaskādi. Tādēļ, kad stimulējot beta2-adrenoreceptoru proliferāciju endoteliālo šūnu var aktivizēt ar diviem dažādiem mehānismiem: palielinot aktivitāti signāla ceļā ERK / MAPK (iespējams ar SRC bezšūnu receptoru) un indukcija atbrīvošanu VEGF, kas pats par sevi var aktivizēt kaskādi ERK / MAPK . Tāpēc beta-blokatori, piemēram, propranolols, samazinot šo augšanas faktoru, inhibē angioģenēzi. Ņemot vērā, ka endotēlija šūnu proliferatīvais traucējums ir kritisks patoģenēzē hemangiomu, spēja inhibēt beta-blokatori VEGF aktivitāti var izskaidrot ar to izteikta iedarbība uz proliferāciju hemangiomu. Tas ir interesanti atzīmēt, ka līdzīgs efekts tika uzskatīta par kortikosteroīdi joprojām lieto, lai ārstētu hemangiomu.

Vēl viens no beta blokatoru iezīme ir to ietekme uz aktivitāti matrices metālproteināzes (MMP), kas attiecas uz ar šķīstošo un membrānu saistās proteāzēm katalizēt degradāciju un pārveidošanu ārpusšūnu matricē olbaltumvielām. Viņi spēlē galveno lomu, fizioloģisko un patofizioloģiskajās procesiem, piemēram, šūnu izplatīšanās, to migrāciju un adhēziju embrioģenēzes, brūču dzīšanas un angioģenēzes iesaistītas audzēja augšanas un metastāzēm. Fizioloģiskos apstākļos, aktivitāte MMP tiek regulēta dažādos līmeņos: transkripciju, aktivācijai neaktīvo prekursoru (tsimogenov), mijiedarbību ar komponentiem ārpusšūnu matricē, un inhibējot endogēno inhibitoriem, tādiem kā timp.

Bērniem ar hemangiomas proliferācijas fāzē konstatēja izoenzīmu līmeņa paaugstināšanos MMP-2 un MMP-9 asinīs un audu paraugos. MMP-9 ir iesaistīts endotēlija šūnu migrēšanā un tubulogēnēzē (angiogenezes sākuma stadijā). Ir pierādīts, ka MMP-9 inhibēšana palēnina cilvēka mikroķirņu endotēlija šūnu angiogenezēšanos.

Ir pierādījumi, ka MMP-9 un MMP-2 ekspresiju regulē beta-adrenoreceptori. Propranololu inhibē paaugstināta MMP-2 un MMP-9 ekspresija, ko izraisa agonisti (epinefrīns un norepinefrīns). MMP-9 propranolola ekspresijas pazemināšanās noved pie endotēlija šūnu tubuloģenēzes inhibīcijas, kas ir propranolola antiangiogēno efekta mehānisms.

Apoptozes procesus regulē vairākas limfomas 2 (bcl-2) B-šūnu grupas capsaps, procapsase un proteīni. Hemangiomāmis proliferācijas fāzē novēro zemu apoptozes līmeni. Tomēr inovācijas fāzē apoptozes biežums ir pieaudzis 5 reizes, un paralēlo samazina apoptozes inhibējošo bcl-2 proteīnu ekspresiju. Beta adrenerģisko receptoru blokāde ar propranololu var izraisīt apoptozi dažādās šūnās: endotēlija šūnās vai aizkuņģa dziedzera vēža šūnās. Interesanti, beta1 - selektīvs blocker metoprololu ir ievērojami mazāk izteikta apoptotisko iedarbību un beta-2 - selektīvs blocker butoksamin inducē vairāk apoptozi, salīdzinot ar propranololu. Līdz ar to apoptozes indukcija var būt vēl viens iespējamais propranolola terapeitiskās darbības mehānisms pret bērnu hemangiomas.

Ar visām propranolola priekšrocībām tas, tāpat kā jebkurš līdzeklis, nav trūkumu - blakusparādības. Šī ir plaši pazīstama bradikardija, hipotensija, AV blokāde, bronhu spazmas (parasti atopijas bērniem), Raynaud sindroms, reti - ādas alerģiskas reakcijas.

Ja šie pārkāpumi sākumā parādās, tas ir kontrindikācija propranolola iecelšanai. Tādēļ rūpīgi atlasiet pacientus pirms šīs zāles uzsākšanas. Pirmajā dzīves nedēļā jāizvairās no beta-blokatoru lietošanas, kad jaundzimušie pakāpeniski sasniedz optimālu piena daudzumu un spontānas hipoglikēmijas attīstības iespējas ir augstas. Lielākā daļa zīdaiņu ar hemangiomas, kas saņem ārstēšanu, ir vecāki un tiem ir pietiekams uzturvērtības līmenis.

Propranolola lieto maziem bērniem dažādu norāžu (hipertonija, iedzimtu sirds defektu, supraventrikulāra tahikardija, iegarenu QT intervāla sindromu, hipertireoze) devā 8 mg / kg / dienā. Ārstējot hemangiomas propranololu novērotas komplikācijas, piemēram, hipotensiju, bradikardiju un sinusa hipoglikēmiju, kas nav bijušas nopietnas klīniskas nozīmes, taču norādīja uz nepieciešamību rūpīgi uzraudzīt un uzraudzību visiem jaundzimušajiem ar propranololu ārstēšanā hemangiomu. Iespējamie Bungy sekas propranololu ir daudz minimāla klīniskā nozīme, salīdzinot ar nopietnām blakusparādībām (spastiska diplegia) iepriekš izmantotajām anti-angioģenēzes medikamentiem kā interferons-a. Kortikosteroīdu terapijas nevēlamās blakusparādības ir labi zināmas.

Ierosinātā propranolola dozēšanas shēma 2-3 mg / kg 2-3 devās neņem vērā pacientu individuālās īpašības. Dažādiem pacientiem propranolola biotransformācijas pakāpe ievērojami atšķiras, un sakarā ar to, ja tiek ievadīta viena un tā pati zāļu deva, var iegūt koncentrāciju, kas atšķiras viena no otras ar koeficientu 10-20. Tas ir saistīts ar faktu, ka propranolols tiek metabolizēts, piedaloties citohroma B-450 izoenzīma CYP2D6, kam ir ģenētiska polimorfisms. Visa populācija ir sadalīta lēnajā, ātrā un normālā vielmaiņas procesā. CYP2D6 gēna mutācijas rezultāts var būt šī enzīma sintēzes trūkums, defektīvā olbaltumvielu trūkuma sintēze vai samazināta aktivitāte. Lēnu vielmaiņas līdzekļu izplatība starp dažādām etniskajām grupām ievērojami atšķiras. Ir zināms, ka Eiropas iedzīvotāju vidū, tostarp krievu vidū, ir 5-10% no tiem.

Klīniskā nozīme lēns metabolisms - uzlabošanā efektu piešķirto parastajām terapeitiskās devas propranololu un daudz biežāk, un agri (sakarā ar klīrensa samazināšanās) attīstībā blakusparādības, piemēram, hipotensija, bradikardija, AV-bloku un bronhu spazmas.

Ātri metabolizētāji CYP2D6 ir mutantu alejas nesēji, kas ir CYP2D6 gēna divkāršošana (dublēšanās).

Šādiem pacientiem vajadzētu sagaidīt kritumu terapeitisko efektu, pateicoties strauji biotransformācijas un eliminācijas no narkotikām, tāpēc tie Propranolols jāievada palielināt devu 3 mg / kg vai vairāk, bieži - 4 reizes dienā.

Tomēr pat pie normālā līmenī ilgu laiku propranolola metabolisma tā piemērošana noved pie samazināšanos biotransformācijā par narkotiku, kas ir kopā ar tā eliminācijas periodu pieaugumu. Tādēļ zāļu ievadīšanas biežums jāsamazina vai deva jāsamazina līdz 1 / 4-1 / 2 no sākotnējās devas. Tādēļ būtu lietderīgi pacientiem ar zīdaiņa hemangioma pirms izrakstīšanas propranololu noteiktu sākotnējo darbību CYP2D6, kas identificētu cilvēku grupu ar lēnu, ātru un normālu vielmaiņu un propranololu, lai izvēlētos atbilstošu dozēšanas shēmu, ievadot pacientam, lai optimizētu devu propranololu un tās terapeitisko efektu. Tajā pašā laikā nav iespējams noteikt, citohroma P450 izoenzīmus var sākt ārstēšanu ar propranololu ar sākuma devu 1 mg / kg, un saņemot frekvence 2 reizes dienā, un, ja nav izteiktu izmaiņām sirdsdarbība, asinsspiediena vai citas blakusparādības paaugstināt to ieteicamais līmenis ir 2 mg / kg 3 reizes dienā.

Ņemot vērā iepriekš minēto, autori iesaka sekojošu taktiku uzraudzīt pacientus, kuriem ir izrakstīts propranolols.

Pirmajās 6 stundās pēc propranolola izrakstīšanas asinsspiedienu un pulss regulē katru stundu. Ja blakusparādību nav, bērns tiek izlaists mājas ārstēšanai un pēc tam pārbauda 10 dienas vēlāk, pēc tam reizi mēnesī - lai novērtētu zāļu panesamību. Šajā gadījumā tiek mērīts asinsspiediens un pulss, svars (devas pielāgošana). Ja iespējams, audzēja ultraskaņas mērīšana tiek veikta 60. ārstēšanas dienā. Katrā vizītē audzējs tiek fotografēts. Lai noteiktu audzēju, var izmantot arī regulāru centimetru lenti.

RCCH (Maskava) tika veikti klīniskie pētījumi par propranolola lietošanu infantila hemangiomas ārstēšanai.

Pētījuma mērķis bija noteikt indikācijas, izstrādāt ārstēšanas shēmas, uzraudzīt zāļu terapiju un efektivitātes kritērijus angiogēnā blokatora ārstēšanai ar infantila hemangiomas.

Pacienti ar infantilo hemangiomu tika atlasīti proliferācijas stadijā (45 pacienti no 2 mēnešiem līdz 1,5 gadiem). Pētījumā nebija iekļauti pacienti ar kontrindikācijām pret beta blokatoriem.

Visi pētījumā iekļautie pacienti parakstīja propranololu 6 mēnešus. Sākuma deva ir 1 mg / kg / dienā. Ar nenosakāmu audzēja regresiju deva tika palielināta līdz 3 mg / kg / dienā, vai prednizolons tika nozīmēts papildus, un pacientiem, kas vecāki par 1 gadu, tika veikta endovaskulāra oklūzija.

Pirms ārstēšanas sākšanas tika veikts detalizēts vietējā statusa un fotografēšanas apraksts. Pēc terapijas iecelšanas 7 dienas vietējo statusu novērtēja katru dienu, pēc tam reizi mēnesī.

Lai noteiktu terapijas drošību pacientiem pirms ārstēšanas iecelšanas, tika veikta elektrokardiogrāfija ar sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāru vadīšanu. Pirmajās 7 dienās. Sirdsdarbība tika mērīta katru dienu, un septītajā dienā tika veikta elektrokardiogrāfija (turpmāk - reizi mēnesī). Pacienti, kuri vecāki par 10 gadiem, arī tika pārbaudīti arteriālā asinsspiediena un ārējās elpošanas funkcijas dēļ.

Ar bradikardijas attīstību, II-III grādu atrioventrikulārām blokādi, arteriālo hipotensiju un bronhiālo obstrukciju terapija tika pārtraukta.

Rezultātus novērtēja, pārtraucot augšanu un samazinot hemangiomas izmēru, samazinot tā blīvumu un spožumu, kā arī trofisko traucējumu dziedināšanu audzēja virsmā un negatīvas klīniskās dinamikas neesamību.

Sešu mēnešu terapija tika pabeigta 10 pacientiem, 6 pacientiem ārstēšana tika pārtraukta blakusparādību dēļ, 29 ārstēšanas turpinājās. Visiem pacientiem, kas pabeiguši terapiju, bija pilnīga hemangiomas regresija, bet trim pacientiem bija nepieciešams palielināt propranolola devu un pabeigt endovaskulāru oklūziju. Turpinot ārstēšanu, hemangiomas ir dažādās regresijas pakāpēs, bet regresijas ātrums mainās. 11 pacientiem tas nav pietiekams, ka korekcijas, ārstēšana: devas palielināšanas laikā propronalola (10 pacientiem), pievienojot citus terapijas, tai skaitā galamērķa kortikosterioidov (3 pacienti) un no endovaskulāro oklūziju (5 pacienti).

Mūsu pētījumu rezultātā mēs varam secināt, ka propranolols ir efektīvs un pietiekami drošs zīdaiņa hemangiomas ārstēšanā, un to var izmantot kā pirmās līnijas preparātu. Proranolola izteikta terapeitiskā iedarbība uz hemangioum augšanu var būt saistīta ar trim molekulāriem mehānismiem: vazokonstrikciju, angiogēnes inhibēšanu un apoptozes indukciju. Visi no tiem var tikt iesaistīti visos ārstēšanas posmos: agri (mainās virsmas krāsa ar hemangiomām), starpprodukts (apturot hemangiomas augšanu) un novēlota (audzēja regresija). Apoptoze ne vienmēr noved pie pilnīgas hemangiomas regresijas un pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar propranololu, tās augšanu var atsākt. Ārstēšana ilgst līdz hemangiomas proliferācijas fāzes pabeigšanai. Lai izstrādātu protokolu katra pacienta optimālai dozēšanai, nepieciešams veikt papildu pētījumus.

Prof. J. A. Poljajevs, prof. S. S. Postnikovs, Cand. Medus zinātnes AA Mylnikov, Cand. Medus RV Garbuzovs, A. G. Narbutovs. Jaunas iespējas bērna hemangiomas ārstēšanā ar propranolola palīdzību // Praktiskā medicīna. 8 (64) 2012. Gada decembris / 1. Sējums

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],