Iedzimtu slimību diagnostikas imunoloģiskās metodes

Pēdējā laikā galvenais histosaderības komplekss - HLA (cilvēka leikocītu antigēni) ir sākts uzskatīt par svarīgu populācijas ģenētikas imunoloģisko marķieri. Šīs sistēmas antigēni tiek imunoloģiski noteikti asins leikocītos. HLA gēnu komplekss kompakti atrodas 6. hromosomas īsajā atzarā (6p21.3). Šīs sistēmas lokalizācija un tās lokusu apjoms hromosomā ļāva aprēķināt, ka komplekss veido aptuveni 1/1000 no organisma gēnu kopas. Histosaderības antigēni piedalās organisma imūnās atbildes regulēšanā, imūnās homeostāzes uzturēšanā. Pateicoties to polimorfismam un kompaktajai HLA antigēnu lokalizācijai, tie ir ieguvuši lielu nozīmi kā ģenētiskais marķieris.

Pašlaik ir atklātas vairāk nekā 200 šīs sistēmas alēles; tā ir vispolimorfākā un bioloģiski nozīmīgākā no cilvēka ķermeņa ģenētiskajām sistēmām. Galvenā histosaderības kompleksa dažādu funkciju traucējumi veicina vairāku slimību, galvenokārt autoimūnu, onkoloģisku un infekcijas slimību, attīstību.

Atkarībā no HLA kompleksa atrašanās vietas 6. hromosomā tiek izšķirti šādi lokusi: D/DR, B, C, A. Jauni lokusi G, E, H, F ir atklāti salīdzinoši nesen; to bioloģiskā loma pašlaik tiek aktīvi pētīta. Galvenajā histosaderības kompleksā tiek izšķirtas trīs antigēnu klases. I klases antigēnus kodē lokusi A, B, C. Šai klasei pieder arī jauni lokusi. II klases antigēnus kodē lokusi DR, DP, DQ, DN, DO. I un II klases gēni kodē transplantācijas antigēnus. III klases gēni kodē komplementa komponentus (C2, C4a, C4b, Bf), kā arī vairāku enzīmu (fosfoglikomutāzes, glikoksilāzes, pepsinogēna-5, 21-hidroksilāzes) izoformu sintēzi.

Ag klātbūtne, kas saistīta ar noteiktu slimību cilvēkā, ļauj mums pieņemt paaugstinātu noslieci uz šo patoloģiju un dažās korelācijās, gluži pretēji, rezistenci pret to.

HLA sistēmas antigēnu noteikšana tiek veikta limfocītos, kas izolēti no perifērajām asinīm, izmantojot histotipēšanas serumus mikrolimfocitotoksikozes reakcijā vai molekulārās ģenētiskās metodes.

Asociatīvu saikņu izveidošana starp slimībām un galvenā histokompatibilitātes kompleksa antigēnu ļauj:

• identificēt grupas, kurām ir paaugstināts slimības attīstības risks;
• noteikt tā polimorfismu, tas ir, identificēt pacientu grupas ar slimības gaitas vai patogenēzes pazīmēm; šajā sakarā var veikt slimību sintropijas analīzi, identificējot ģenētiskos priekšnoteikumus dažādu patoloģijas formu kombinācijai; saistība ar antigēniem, kas nosaka rezistenci pret slimībām, ļauj identificēt indivīdus ar samazinātu šīs patoloģijas attīstības risku;
• veikt slimību diferenciāldiagnozi;
• noteikt prognozi;
• izstrādāt optimālu ārstēšanas taktiku.

Tā kā lielākajai daļai slimību nav tiešas saistības ar galvenā histosaderības kompleksa antigēniem, slimību un HLA antigēnu saistību izskaidrošanai tika piedāvāta "divu gēnu" teorija. Saskaņā ar šo teoriju pastāv imūnās atbildes gēns(-i) (Ir gēns), kas ir cieši saistīts(-i) ar HLA antigēniem, un gēni, kas regulē imūno atbildi. Protektoru gēni nosaka rezistenci pret slimībām, bet provokatīvie gēni - jutību pret noteiktām slimībām.

Slimības relatīvais risks indivīdiem ar atbilstošo genotipu tiek aprēķināts, izmantojot formulu: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )], kur h _p ir pazīmes biežums pacientiem, un h _c ir biežums kontroles grupas indivīdiem.

Relatīvais risks parāda slimības saistības apmēru ar noteiktu HLA sistēmas Ag/Ag (dod priekšstatu par to, cik reizes lielāks ir slimības attīstības risks Ag klātbūtnē, salīdzinot ar tā neesamību). Jo augstāks ir šis rādītājs pacientam, jo lielāka ir asociatīvā saistība ar slimību.

Cilvēku slimību saistība ar HLA-Ag (gēnu biežums,%)

Slimības	HLA	Kontroles grupa,%	Slimi,%	Relatīvais risks
Reimatoloģija
Ankilozējošais spondilīts	B27	5.–7.	90.–93. gads	90–150
Reitera sindroms	B27	6.–9.	69.–76. lpp.	32–49,6
Artrīts, ko izraisa infekcijas:
- Jersīnija	B27		58.–76. lpp.	17.59
- Salmonella	B27		60–69	17.57
Psoriātiskais artrīts	B13		9-37	4,79
Reimatoīdais artrīts	Dw4	12.–19.	48–72	3,9–12,0
	DR4	20.–32. lpp.	70	4,9–9,33
Behčeta sindroms	B5	13	48–86	7,4–16,4
SKV	B5		11.–34. lpp.	1.83
	B8		19.–48. gads	2.11
	Bw15	6–10	21–40	5.1
	DR2	26.4	57,1	3.80
	DR3	22.2	46,4	2,90
Gugerot-Šegrena sindroms	B8		38.–58. gads	3.15
	Dw3	26	69.–87. lpp.	19,0
Kardioloģija
IHD	B7	27,8	45,8	2.19
	B14	7.5	14.8	2.14
	B15	11.1	20.4	2.05
	Cw4	18.7	32,8	2.12
Hipertensija	B18	10.4	22.6	2.52
	19. sv.	12.6	28.3	2.74
Endokrinoloģija
1. tipa diabēts	B8	32	52–55	2,1–2,5
	B18		5.–59. lpp.	1,65
	B15	12	18–36	1,89–3,9
	Dw3	26	48–50	2,9–3,8
	Dw4	19	42.–49. lpp.	3,5–3,9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
Hipertireoze	B8	21	35–49	2,34–3,5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Subakūts tireoidīts (de Kvervēna tireoidīts)	Bw35	13	63.–73. lpp.	16.81
	Dw1		33	2.1
Addisona slimība	B8		20–80	3,88–6,4
	Dw3	26	70.–76. lpp.	8,8–10,5
Itsenko-Kušinga sindroms	A1		49	2.45
Gastroenteroloģija
Kaitīgā anēmija	B7	19	26.–52. lpp.	1,7–3,1
	DR5	6	25	5.20
Atrofisks gastrīts	B7		37	2.55
Divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla	A2	48,1	61,3	1.7
	A10	20.6	63,3	6.65
	B14	4.0	10.3	2.76
	B15	6.6	24.4	4.56
	B40	9.72	23.3	2.82
Autoimūns hepatīts	B8	16	37–68	2,8–4,1
	DR4	24	71	7,75
HBsAg nesēji	Bw41		12	11.16
	B15		10.–19.	0,29

Slimības	HLA	Kontroles grupa,%	Slimi,%	Relatīvais risks
Dermatoloģija
Psoriāze	Bw17	6-8	22.–36. lpp.	3,8–6,4
	B13	3–5	15.–27.	4.2.–5.3.
	Bw16	5	15	2.9
Herpetiformis dermatīts	B8	27.–29. lpp.	62.–63. lpp.	4,00–4,6
	DR3	19	80	16.60
Sklerodermija	B7	24	35	1.7
Pemfigus	A10			3.1
Atopiskais dermatīts	B13	6.86	21.28	3.67
	B27	9,94	25,53	3.11
	A10/B13	0,88	8.51	10.48
Ekzēma	A10	19,64	36,67	2.37
	B27	9,94	26,67	3.29
Nātrene un Kvinkes tūska	B13	6.86	21,21	3.65
	B5.8	1.42	12,12	9.57
	B5.35	0,71	6.06	9.02
Neiroloģija
Multiplā skleroze	A3	25	36.–37. lpp.	2,7–2,8
	B7	25.–33. lpp.	36.–42. lpp.	1,4–2,0
	Dw2	16.–26. lpp.	60–70	4.3.–12.2.
	DR2	35	51,2	1,95
	DR3	20	32,5	1,93
Miastēnija	B8	21.–24. lpp.	52.–57. lpp.	3,4–5,0
	A1	20–25	23.–56. lpp.	3.8
	DR3	26	50	2.5
Pulmonoloģija
Bronhiālā astma (pacientiem vecumā no 19 līdz 30 gadiem)	B21	4.62	12,5	2,95
	B22	9,94	19,64	2.22
	B27	12.31	37,5	4.27
	B35	0,11	5.36	51,4
	B27/35	0,47	7.14	16.2
Citas slimības
Vazomotorais rinīts	A3	26,98	52,38	2,98
	B17	7.57	28,57	4.88
	A3/10	2.72	23,83	11.18
	B7/17	0,47	9.52	22.28

Tabulā sniegtie dati liecina, ka visspēcīgākās asociatīvās saites ir atrodamas slimībām ar poligēnisku vai daudzfaktorālu mantojuma veidu.

Tādējādi galvenā histosaderības kompleksa antigēnu noteikšana asins šūnās (leikocītos) ļauj noteikt cilvēka individuālās predispozīcijas pakāpi pret noteiktu slimību un dažos gadījumos izmantot pētījumu rezultātus diferenciāldiagnostikai, prognozes novērtēšanai un ārstēšanas taktikas izvēlei. Piemēram, HLA-B27 antigēnu noteikšana tiek izmantota autoimūno slimību diferenciāldiagnostikā. Tas tiek atklāts 90–93% baltās rases pacientu ar ankilozējošo spondilītu un Reitera sindromu. Veseliem šīs rases pārstāvjiem HLA-B27 antigēni tiek atklāti tikai 5–7% gadījumu. HLA-B27 antigēni bieži tiek atklāti psoriātiskā artrīta, hronisku iekaisīgu zarnu slimību, kas rodas kopā ar sakroilītu un spondilītu, uveīta un reaktīvā artrīta gadījumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]