Ģenētiskā pārbaude

Ģenētisko pārbaudi var izmantot, ja ģimenē rodas kāds ģenētiskais pārkāpums. Šāda pārbaude ir pieņemama tikai tad, ja ir labi pētīta slimības ģenētiskās mantošanas struktūra, ir iespējama efektīva terapija un tiek izmantotas uzticamas, uzticamas, ļoti jutīgas, specifiskas un nekaitīgas analīzes metodes. Konkrētas paaudzes pārsvars ir pietiekami liels, lai attaisnotu testos pavadīto piepūli.

Ģenētiskā pārbaude var būt paredzēts, lai identificētu heterozygote nesējus recesīvā gēna traucējumiem, bet tas nav izteikta (piemēram, Tay-sach slimība in Aškenazi ebrejiem, sirpjveida šūnu anēmija melnās, talasēmijas vairākās etniskajām grupām). Ja heterozigotais pāris ir arī heterozigota, laulātajiem draud risks saslimt ar bērnu.

Pirms simptomi var rasties, ja ģimenes vēsturē, kas notiek vēlāk dzīvē (piemēram, Huntingtona slimība, krūts vēzis), ir nepieciešami izmēģinājumi, kas var izraisīt iedzimtus traucējumus. Testēšana nosaka pārkāpuma attīstības riska pakāpi, kas nozīmē, ka persona vēlāk var veikt preventīvus pasākumus. Ja pārbaude parāda, ka persona ir pārkāpuma nesējs, tad viņš var arī pieņemt lēmumus par pēcnācēju dzimšanu.

Pirmsdzemdību testēšana var ietvert arī amniocentēzi, horiionisko vīļu paraugu ņemšanu, nabas saites analīzi, maternālo asiņu analīzi, mātes seruma analīzi vai augļa iemiesojumu. Parasti pirmsdzemdību izmeklēšanas iemesli ir mātēm (vecāki par 35 gadiem); traucējumi ģimenes vēsturē, kurus var diagnosticēt, izmantojot pirmsdzemdību metodes; maternālā seruma analīzes rezultātu patoloģijas, kā arī daži simptomi, kas izpaužas grūtniecības laikā.

Jaundzimušo pārbaude ļauj izmantot fenilpiruvisko oligofrēniju, galaktozes diabētu un hipotireozi profilaksei (īpaša diēta vai aizstājterapija).

Ģimenes ģenealoģijas radīšana. Ģenētiskajā konsultācijā plaši izmanto ģimenes ģenealoģijas (ģenealoģijas) veidošanu. Šajā gadījumā tiek izmantoti nosacīti simboli, lai apzīmētu ģimenes locekļus un nodrošinātu nepieciešamo informāciju par viņu veselības stāvokli. Dažiem ģimenes traucējumiem ar identiskiem fenotipiem ir vairāki mantojuma modeļi.

[1], [2], [3], [4]

Mitohondija DNS traucējumi

Mitohondrijā ir unikāla noapaļota hromosoma, kas satur informāciju par 13 proteīniem, dažādiem RNS un vairākiem regulējošiem enzīmu veidiem. Tomēr informācija par vairāk nekā 90% mitohondriju proteīnu tiek iekļauta kodolenerģētiskajos gēnos. Katrā šūnā tā citoplazmā ir vairāki simti mitohondriju.

Mitohondriju traucējumi var rasties mitohondriju anomāliju vai kodola DNS anomāliju dēļ (piemēram, iznīcināšana, dublēšanās, mutācijas). Augstas enerģijas audi (piemēram, muskuļi, sirds, smadzenes) atrodas zonā ar īpašu funkciju traucējumu risku mitohondriju anomāliju dēļ. Dažādas audu funkcijas traucējumu veidi korelē ar dažām mitohondriālās DNS anomālijām.

Mitohondriju anomālijas notiek daudzās kopīgu traucējumu, piemēram, kad daži Parkinsona slimības sugas (kas var izraisīt plašas mitohondriju delēcijas mutāciju šūnās bazālo gangliju saknītes) un daudzu citu veidu traucējumiem, muskuļiem.

Anomālijas mitohondriju DNS nosaka mantojumā no mātes puses. Visa mitohondriji ir mantots no citoplazmā olu, lai visi pēcnācēji slims māte ir apdraudēta mantot traucējumi, bet nav risks pārmantot pārkāpumu pacienta tēvs. Dažādas klīniskām izpausmēm noteikuma, ko daļēji var izskaidrot ar mainīgums apvienojot mantojuši mutāciju un normāliem mitohondriju genoma (heteroplasmy) šūnās un audos.

Mitohondriju traucējumi

Pārkāpums	Apraksts
Hroniska progresējoša ārējā oftalmoplegija	Ektopisku muskuļu progresējoša paralīze, kurai parasti piemīt divpusēja, simetriska, progresējoša izlaidība, kas sākas mēnešos vai gados pirms paralīzes
Kearns-Seyr sindroms	Hroniskas progresējošas ārējas oftalmoplegijas daudzsistēmas variants, kas arī izraisa sirds aizsprostojumu, tīklenes pigmentācijas deģenerāciju un centrālās nervu sistēmas deģenerāciju
Iedzimta optiskā neiropātija Lebera	Nestabils, bet bieži vien destruktīvs, divpusējs redzes zudums, kas visbiežāk rodas pusaudža gados sakarā ar punkta mutāciju DNS mitohondrijā
Merffa sindroms	Miokloniskie krampji, rupjas sarkanās šķiedras, demence, ataksija un miopātija
Melases sindroms	Mitohondriālā encefalomiopātija, laktacidozes un insultu simptomi
Pīrsona sindroms	Sideroblastiska anēmija, aizkuņģa dziedzera nepietiekamība un progresējoša aknu slimība, kas sākas pirmajos dzīves mēnešos un bieži beidzas ar bērna nāvi

Viena gēna defekti

Ģenētiskie traucējumi, kurus izraisa tikai viena gēna ("Mendelian traucējumi") pārkāpums, pašlaik ir visvieglāk analizēti un visnotaļ rūpīgi pētīti. Zinātne aprakstīja daudzus specifiskus šāda veida pārkāpumus. Viena gēna defekti var būt autosomāli vai saistīti ar X-hromosomu, dominējošu vai recesīvu.

[5], [6], [7], [8],

Autosomu dominējošā iezīme

Vienīgi viena autosomāla gēna alēle ir vajadzīga autosomālās dominējošās pazīmes izpausmei; tas nozīmē, ka tiek ietekmēta heterozigota un patoloģiskā gēna homozigota.

Kopumā šeit ir spēkā šādi noteikumi:

• Slimniekam ir slims vecāks.
• Heteroziģējošs slimības vecāks un veselīgs vecāks vidēji ir vienādi sliktu un veselīgu bērnu skaitam; tas nozīmē, ka katra bērna slimības attīstības risks ir 50%.
• Veselīgi slimu vecāku bērni nepārdod līniju saviem pēcnācējiem.
• Vīriešiem un sievietēm ir tāds pats slimības attīstības risks.

[9], [10], [11], [12]

Autosomālu recesīvā iezīme

Autosomālās recesīvās pazīmes izpausmei ir nepieciešamas divas patoloģiskas alēles. Daži no paaudžu heterozigotāte (pārvadātājiem) procents ir augsts, jo efektu ierosinātāja (t.i., grupa ir sākusi vairākas personas, no kurām viena bija pārvadātājs), vai sakarā ar to, ka pārvadātājiem ir selektīvas priekšrocības (piemēram, heterozigotātes pie sirpjveida šūnu slimība aizsargā pret malāriju).

Kopumā tiek piemēroti šādi mantojuma noteikumi:

• Ja veselīgi vecāki dzimuši slims bērns, abi vecāki ir heterozigotiska, un vidēji viens no četriem bērniem būs slims, ir viens no diviem heterozigotu, un viens no četriem - veselīgi. 
• Visi slimie vecāki un genotipa normālas personas bērni ir fenotipiski normāli heterozigoti.
• Vidēji puse slimnieka bērnu un viena heterozigota nesēja ir inficēti, 1/3 no tiem ir heterozigoti.
• Visi divu slimu vecāku bērni slimo.
• Vīrieši un sievietes ir vienlīdz neaizsargātas pret infekciju.
• Heterozigotu nesēji ir fenotipiski normāli, bet tie ir līnijas vadītāji. Ja īpašību izraisa konkrēta olbaltumvielu defekts (piemēram, fermenti), heterozigotajam cilvēkam parasti ir ierobežots daudzums šī proteīna. Ja traucējums ir zināms, izmantojot molekulārās ģenētiskās metodes, ir iespējams identificēt heterozigotiskus, fenotipiski normālus cilvēkus.

Arī radinieki, visticamāk, pārmanto vienu un to pašu mutantu aleju, šā iemesla dēļ laulības starp tuviem radiniekiem (ar vienu pirkstiem) palielina slimu bērnu varbūtību. Mātes un bērna pāra vai māsas brāļa risks saslimt ar slimu bērnu pieaug, jo 50% no tiem pašiem gēniem.

[13], [14],

Dominējošais ir saistīts ar X hromosomu

Galvenās īpašības, kas saistītas ar X hromosomu, ir ietvertas X hromosomā. Lielākā daļa no tām ir ļoti reti. Parasti vīrieši kļūst arvien inficēti, bet sievietes, kurām ir tikai viena neparasta alēle, ir arī inficēti, tikai mazāk nopietni.

Kopumā tiek piemēroti šādi mantojuma noteikumi:

• Slimiņš iziet visu savu meitu, bet ne viņa dēliem; Tomēr, ja slimīgais cilvēks laulājas slimā sieviete, viņiem var būt slims dēls.
• Pacienti heterozigotiem sievietes pārraida līniju uz pusi no saviem bērniem, bez dzimuma.
• Sliktas, homozigotas sievietes iziet līniju visiem saviem bērniem.
• 2 reizes vairāk slimo sieviešu nekā vīrieši, ir līnija, ja vien tas nerada nāvi vīriešiem.

Dominējošā mantojuma, kas saistīts ar X hromosomu, var būt grūti atšķirt no autosomālas dominējošās mantojuma, ja vien netiek izmantoti molekulārie testi. Tam nepieciešami lieli ciltsraksti ar lielāku uzmanību slimnieku vecāku bērniem, jo līnijas pārcelšana no vīrieša uz vīrieti izslēdz kohēziju ar X-hromosomu (vīrieši pārraida tikai savus Y-hromosomus saviem dēliem). Daži ar X saistīto dominējošo faktoru izraisīti mirstības traucējumi vīriešiem.

Recesīvs gēns, kas saistīts ar X hromosomu

X hromosomā saistītās recesīvās īpašības ir ietvertas X hromosomā.

Kopumā tiek piemēroti šādi mantojuma noteikumi:

• Gandrīz visi pacienti ir vīriešu dzimuma pārstāvji. 
• Heterozigotiskas sievietes parasti ir fenotipiski normālas, bet kā pārvadātāji var nodot anomāliju saviem bērniem (taču šī īpašība var būt jauna mutācija vīrieša ķermenī).
• Slimnieks nekad neizmanto šo pazīmi saviem dēliem.
• Visas slimnieka meitas ir domuzīme.
• Sievietes pārvadātājs šķērso līniju pusei no viņas dēliem.
• Domuzīme nav nodota mātes pārvadātāja meitām (ja vien tie mantoja līniju - piemēram, krāsu aklums - no sava tēva), bet puse no tiem ir pārvadātāji.

Slims sievietei parasti ir jābūt īpašnieks patoloģisku gēnu abos X hromosomu (homozvgotes) par iezīmju izpausmes, kas iegūta, ti. E. Tā ir slimības māte un tēvs ar mutācijas heterozygote vai homozigota.

Dažreiz gēnu sievietes heterozigoti izpaužas kā mutācijas, kas saistītas ar X hromosomu, taču šādas sievietes ļoti reti tiek skartas tik nopietni, kā tas notiek vīriešiem, kuriem ir tikai viens gēnu pāri (daļēji zigotoni). Heterozigotiskas sievietes var saslimt, ja rodas strukturālas hromosomas pārkārtošanās (piemēram, X-autosoma translokācija, X-hromosomas trūkums vai iznīcināšana) vai izkropļota X-inaktivācija. Pēdējais notiek agrīnā attīstības stadijā; tas parasti ietver izlases, bet sabalansētu X hromosomas inaktivāciju, kas mantota no tēva vai no mātes. Tomēr dažreiz vislielākā inaktivācijas daļa rodas X hromosomā, kuru mantoja viens no vecākiem; šo fenomenu un sauca par izkropļotu X-inaktivāciju.

Līdzsvarotība

Kad kopīgi dominējošā mantojums no fenotipu par heterozygote atšķiras no fenotipu abu homozvgotes. Katrai alejai ģenētiskajā lokā parasti ir izteikts efekts. Piemēram, codominance konstatētas asins grupas antigēniem (piemēram, AB, MN), leikocītu antigēniem (piemēram, DR4, DR3), seruma proteīni, kam ir dažādi elektroforēze mobilitāti (piemēram, albumīns, taustes globulīnu) un enzīmu procesus (piemēram, paraoxonase )

[15], [16]

Daudzfaktoru mantojums

Daudzas pazīmes (piemēram, augšana) tiek sadalītas gar parabolisko līkumu (normāls sadalījums); šis sadalījums atbilst līnijas polygenic definīcijai. Katra funkcija kaut ko papildina vai velmē kaut ko citu, neatkarīgi no citiem gēniem. Ar šādu izplatīšanu ļoti neliels skaits cilvēku atklāj galējumus, un lielākā daļa ir vidū, jo cilvēki nav mantojuši daudzus faktorus, kas darbojas vienā virzienā. Dažādi vides faktori, kas paātrina vai palēnina gala rezultātu, veicina normālu izplatīšanu.

Daudzi salīdzinoši izplatīti iedzimti traucējumi un ģimenes slimības ir multiplikācijas mantojuma rezultāts. Slimniekā traucējums ir ģenētikas un vides faktoru summa. Šādas īpašības attīstīšanas risks ir daudz lielāks pirmās pakāpes radiniekiem (50% slimu personu gēnu) nekā attālākiem radiniekiem, kuri, visticamāk, iemantos tikai dažus patoloģiskus gēnus.

Dažādi faktori, ko izraisa dažādi faktori, ir hipertensija, arterioskleroze, diabēts, vēzis, muguras smadzeņu slimības un artrīts. Daudzi specifiski gēni ir jutīgi pret diagnozi. Ģenētiski noteiktie predispozīcijas faktori, tostarp ģimenes anamnēze, bioķīmiskie un molekulārie parametri, var palīdzēt identificēt cilvēkus, kam ir slimības attīstības risks, lai veiktu preventīvus pasākumus.

Nestandarta mantojums

Mozaīka Mosaic ir 2 vai vairāku šūnu līniju klātbūtne, kas atšķiras ar genotipu vai fenotipu, bet atgriežas tajā pašā zigotē. Mutacijas varbūtība šūnu dalīšanās laikā ir liela jebkurā lielā daudzšūnu organismā. Katru reizi, kad ir šūnu dalīšana, genomā pēc aprēķiniem ir 4 vai 5 izmaiņas. Tādējādi jebkuram lielam daudzšūnu organismam ir šūnu subklonu ar nedaudz atšķirīgu ģenētisko sastāvu. Šie somatiskās mutācijas - mutācijas, kas ir notikušas mitozes šūnu dalīšanās laikā - nevar novest pie rašanos atšķirīgu iezīmju vai slimība, bet to var klasificēt kā traucējumiem, kas izriet no sadrumstalotas pārmaiņām. Piemēram, McCune-Albright sindromu izraisa fragmentāru displāziskas izmaiņas kaulu, endokrīno dziedzeru fragmentāri pigmenta izmaiņas, un retos gadījumos, traucējumus sirds vai aknas. Ja šāda mutācija notiktu visās šūnās, tā varētu izraisīt agrīnu nāvi, bet mozaīka (chimera) izdzīvo, jo normāli audi atbalsta nenormālu audu darbu. Dažreiz vecākiem ar vienu gēnu traucējumiem, šķiet, ir vāja slimības forma, bet faktiski ir mozaīka. Pēcnācēji var ietekmēt smagāku formu, ja viņi manto embrionālo šūnu ar mutācijām alēlēs, un tāpēc katrā šūnā saņem anomāliju. Dažos embrijos ir redzama hromosomu mozaīka, un to var konstatēt placentā, uzņemot horeionālus vilnis. Lielākā daļa embriju un embriju, kuriem ir hromosomu patoloģijas, ir pakļauti spontānam aborts. Tomēr normālu šūnu klātbūtne agrīnā attīstības stadijā var atbalstīt dažus hromosomu patoloģijas, ļaujot mazulim piedzimt dzīvā.

Genoma imprinting. Genoma imprintēšana ir diferencēta ģenētiskā materiāla izpausme, atkarībā no tā, vai tā ir mantota no mātes vai tēva. Izteiksmes atšķirība rodas no dažādas gēna aktivācijas. Genoma imprinting ir atkarīga no audiem un attīstības stadijā. Dažos audos dažās audos var rasties bivala jeb mantota no abiem vecākiem alēlas izpausmes, bet alēles izpausme ir mantota no viena vecāka, kas sastopama citos audos. Atkarībā no tā, vai ģenētiskā izpausme tiek mantota no mātes vai no tēva, ja gēns ir ģenētiski uzdrukāts, var rasties jauns sindroms. Īpaša uzmanība jāpievērš genoma apdrukai, ja paaudzes laikā tiek pārraidīti pārkāpumi vai slimības.

Viena no vecākiem - dissija. Dis viens no vecākiem notiek, kad divas hromosomas pāris tiek mantots no tikai viens no vecākiem. Tas notiek ļoti reti un, kā parasti tiek uzskatīts, tas ir saistīts ar trisomisko atbrīvošanu. Tas nozīmē, ka sākotnējā zigota bija trīs hromosomas, bet viens no tiem tika zaudēts, kas noveda pie apsvēršanas Dis vienā trešdaļā gadījumu. Šajā gadījumā var parādīties iespiešanas sekas, jo nav informācijas par otro vecāku. Arī tad, ja ir kopijas pašu hromosomā (izodisomiya), kas satur patoloģisku alēle autosomāli recesīvo traucējumiem, slimiem cilvēkiem ir risks tā neskatoties uz to, ka tā ir uzrādītāja tikai viens no vecākiem.

Triplet (trinucleotide) atkārtot traucējumi. Nukleotīdu tripleta notiek bieži un dažreiz ir daudz atkārtojumu. Tā notiek, ka skaits triplets gēnā aug no paaudzes paaudzē (normāls gēns ir salīdzinoši mazs triplet atkārtojas). Kad gēns tiek nodots no vienas paaudzes uz otru, vai arī tas dažkārt notiek, kā rezultātā šūnu dalīšanās organismā, tripleta atkārtošanās var vairoties un augt, kas kavē normālu funkciju gēnu. Šāds pieaugums varētu tikt konstatētas gaitā molekulārā pētījumiem, šāda veida ģenētiskās modifikācijas nav parasti, bet tas notiek dažās traucējumiem (piemēram, distrofiski miotoniju, trausls X-garīgā atpalicība), it īpaši tās, kas saistītas ar centrālo nervu sistēmu (piemēram, Hantingtona slimība).

Paredzēšana (gaidīšana). Paredzēšana rodas tad, kad slimība sākas agrīnā stadijā un ir izteiktāka katrā nākamajā paaudzē. Paredzēšana var notikt, ja vecāks ir mozaīka (chimera), un bērnam ir pilnīga mutācija visās šūnās. Tas spēj izpausties arī tripleta atkārtotā ekspansijā, ja atkārtojumu skaits un līdz ar to fenotipa bojājuma smagums palielinās ar katru nākamo pēcnācēju.