Bronhiālās astmas patoģenēze

Saskaņā ar mūsdienu idejām morfoloģiskā pamats bronhiālā astma ir hroniska iekaisums bronhu sienas ar lielāku skaitu aktivēto eozinofilu, tuklās šūnas, T-limfocītu bronhu gļotādas, sabiezēšana bazālo membrānu un turpmāko attīstību subepithelial fibrozi. Sakarā ar šīm iekaisuma izmaiņas izstrādātas bronhu hyperresponsiveness un bronhu obstrukcija.

No alerģiskas (atopisko, imunoloģisku) astma, ko izraisa tipa attīstība I alerģiska reakcija (tūlītēja alerģiska reakcija) saskaņā ar GELl un Coombs, kurā piedalījās IgE un IgG,. Šo procesu veicina limfocītu T-supresoru funkcijas trūkums.

Alerģiskās bronhiālās astmas patogenezē tiek izdalītas četras fāzes: imunoloģiskais, patoohmiskais, patofizioloģiskais un kondicionētais reflekss.

Imūnā fāzē alerģēnu ietekmē B limfocīti izdalās specifiskas antivielas, kas pārsvarā pieder IgE klasei (reaktīvās antivielas). Tas ir šāds.

Saņemti elpceļu alergēnu uztver makrofāgi, pārstrādā (šķelt gabalos), glycoproteins saistās ar II klases galvenā audu saderības kompleksa (HLA) un transportēti uz šūnu virsmas makrofāgu. Aprakstītie notikumi ir saņēmuši apstrādes nosaukumu. Turklāt komplekss "HLA klases antigēnu + molekulas" tiek prezentēts T-limfocītu palīdzības sniedzējiem (alerģiski specifiski). Pēc tam tiek aktivizēta T-helperu (Th2) apakšgrupa, kas ražo vairākus citokīnus, kas iesaistīti I tipa alerģiskās reakcijas īstenošanā:

• Interleukīni 4, 5, 6 stimulē B limfocītu proliferāciju un diferencēšanu, pārslēdz imūnglobulīnu sintēzi B-limfocītos uz IgE un IgG4;
• interleukīns-5 un GM-SF (granulocītu makrofāgu stimulējošais faktors) - aktivizē eozinofilus.

Th2 subpopulācijas aktivizēšana un šo citokīnu izdalīšana izraisa IgE un IgG4 B limfocītu aktivāciju un sintēzi, mastdzīvnieku aktivāciju un diferencēšanu un eozinofilus.

Iegūto IgE un IgG4 tiek fiksēts uz mērķa šūnu virsmas alerģijas I (tuklās šūnas un bazofīliem) un II kārtas (eozinofilu, neitrofilu, makrofāgi, trombocītu) Cellular FC-receptoriem. Lielākā daļa mast šūnu un basofilu atrodas submucosal slānī. Ja to stimulē alergēns, to skaits palielinās par koeficientu 10.

Līdztekus Th2 aktivācijai, T-limfocītu-palīgu-Th subpopulācija ir nomākta. Kā zināms, Th galvenā funkcija ir kavēta hipersensitivitātes attīstība (IV tipa alerģiska reakcija saskaņā ar Gell un Kumbs). Thl-limfocīti izvada gamma-interferonu, kas inhibē reaģentu (IgE) sintēzi B limfocītos.

Imūnķīmisko (patoēmisko) stadiju raksturo fakts, ka tad, kad alergēns atkal nonāk pacienta organismā, tas iedarbojas uz antivielu reaģentiem (galvenokārt IgE) alerģijas mērķa šūnu virsmā. Kad tas notiek degranulācija no tuklajām šūnām un bazofīlo, Eozinofīlie aktivizācijas vscheleniem ar lielu skaitu mediatorus alerģiju un iekaisumu, kas izraisa attīstību patofizioloģisks posma patoģenēzē.

Patofizioloģisks solis bronhiālā astma ir raksturīga ar bronhokonstrikcijas, gļotādas tūsku, un iesūkšanos bronhu sieniņu šūnu elementu, iekaisums, gļotu hipersekrēcija. Visas šīs izpausmes patofizioloģiskajās posmu sakarā ar darbības mediatorus alerģiju un iekaisumu, kas ir atbrīvoti no šūnām, bazofīliem, eozinofīlo, trombocītu, neitrofilo leikocītu, limfocītu.

Patofizioloģijas stadijā tiek izdalītas divas fāzes: agri un vēlu.

Agrīnā fāzē vai agrīnā astmatiskā reakcijā raksturīga bronhu spazmas attīstība, ko izraisa expiratory duspnea. Šī fāze sākas pēc 1-2 minūtēm, sasniedz maksimumu 15-20 minūtes un ilgst apmēram 2 stundas. Galvenās šūnas, kas iesaistītas agrīnas astmas reakcijā, ir mast šūnas un basofīli. Šo šūnu degranulācijas procesā tiek atbrīvots liels daudzums bioloģiski aktīvo vielu - alerģijas un iekaisuma starpnieku.

Tuklo šūnu atbrīvot histamīnu, leikotriēnus (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandīnu E dažādi proteolītiskie fermenti. Bez šīm mediatorus no tuklo šūnu virsmas ir arī piešķirti interleikīnus 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrophilic un eozinofīlā hsmotaktiskiem faktoru trombotsitoakgiviruyuschy faktoru, granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošais faktors, un audzēja nekrozes faktora.

Degranulācija no bazofīliem ir pievienots vscheleniem histamīna, leikotriēnu LTD4 eozinofilo un neutrophilic hsmotaktiskiem faktorus, trombocītu aktivizējot faktors, leikotriēnu B, (izraisa chemotaxis neitrofilu), heparīnu, kalikreīna (sašķeļ kininogen, lai ražotu bradikinīnu).

Piedziņas mehānisms sākumā astmas reakcija ir bronhu spazmas, ko izraisa ietekmē mediatoru histamīna, lēni reaģē būtību anafilaktisko šoku, kas sastāv no leikotriēnu C4, D4, E4 prostaglandīnu D "bradikinīnu, trombocītu aktivizējot faktors.

Vēlu astmas reakcija attīstās apmēram pēc 4-6 stundām, maksimāli tās izpausmēs notiek laikā 6-8 h, reakcijas laiku 8-12 h. Galvenie patofizioloģisks izpausmes vēlu astmas reakciju ir iekaisums, bronhu gļotādas tūska, gļotu hipersekrēcija. Izstrādājot vēlu astmas atbildē ir iesaistīti tuklajām šūnām, Eozinofīlie, neitrofilu, makrofāgi, trombocīti, T-šūnu, kas uzkrājas bronhu koku ietekmē izdalās ar tuklo šūnu mediatoru un citokīnu. Starpnieki izdala šīm šūnām veicina iekaisuma izmaiņas bronhiālos, hronisku iekaisumu un veidošanās turpmāko saasināšanās neatgriezeniskas morfoloģiskajām izmaiņām.

Galvenā šūna vēlās astmas reakcijas attīstībā ir eozinofils. Tas ražo daudz bioloģiski aktīvu vielu:

• galvenais proteīns - aktivizē masturbulas, bojā bronhu epitēliju;
• katijona proteīns - aktivizē masturbulas, bojā bronhu epitēliju;
• Eozinofiliskais proteīns X - piemīt neirotoksiska iedarbība, kavē limfocītu kultūru;
• trombocītu aktivizējot faktors - izraisa bronhu spazmas un asinsvadus, bronhu gļotādas tūsku, gļotu hipersekrēcija, uzlabo trombocītu agregāciju un atbrīvošanu serotonīna kura izraisa to aktivizē leikocītu un mast celis, veicina mikrocirkulācijas traucējumus;
• leikotriēns C4 - izraisa bronhu un asinsvadu spazmu, palielina asinsvadu caurlaidību;
• prostaglandīns D2 un F2a - izraisa bronhu spazmas, paaugstinātu asinsvadu caurlaidību un trombocītu agregāciju;
• prostaglandīns E2 - izraisa vazodilatāciju, gļotu hipersekrēciju, nomāc iekaisuma šūnas;
• tromboksāns A2 - izraisa bronhu un asinsvadu spazmu, palielina trombocītu agregāciju;
• ķīmiskais faktors - izraisa eozinofilu ķīmisko jutību;
• citokīni - granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (aktivizē iekaisuma šūnas, veicina granulocītu diferenciāciju); interleukīns-3 (aktivizē iekaisuma šūnas un granulocītu diferenciāciju); interleukīns-8 (aktivizē ķemotaksi un fanulocītu degranulāciju);
• proteolītiskie fermenti (arilsulftāze, beta-glikuronidāze - izraisot glikozamonoglikānu hidrolīzi un glikuronskābi, kolagēze - izraisa kolagēna hidrolīzi);
• peroksidāze - aktivizē masalu šūnas.

Bioloģiski aktīvās vielas, ko izdala eozinofilu veicina attīstību bronhu spazmas, tanī izteiktu iekaisumu, kaitējumu bronhu epitēlijā, traucējumu mikrocirkulāciju, pārmērīga gļotu sekrēcija un attīstības bronhu hiperreaktivitāte.

Liela loma attīstībā agri un vēlu astmas reakcijas spēlēt alveolu un bronhu makrofāgi. Kā rezultātā kontaktpunktu alergēniem un FC-receptoriem makrofāgu tiek aktivizēta, kā rezultātā mediatora ražošanai - trombocītu aktivēšanas faktors, leikotriēnu B4 (nelielus daudzumus C4 un D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy acid - produkts lipoksigenâzes oksidēšanas arahidonskābes) lizosomālo fermenti, neitrālas proteāzes, betaglyukuronidazy, PGD2.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka šūnu adhēzija ar endotēliju ir milzīga loma eozinofilu un citu iekaisuma šūnu piesaistīšanas mehānismā bronhos. Saķeres process ir saistīts ar izskatu endotēlija šūnas adhēzijas molekulu (E-selektīna un ICAM-1 starpšūnu) un uz eozinofilu un citu iekaisuma šūnu - atbilstošas receptoru adhēzijas molekulu. Expression of adhēzijas molekulu uz endotēlija pastiprina efektu citokīnu - audzēju nekrozes faktora (TFN-alfa) un interleikīna-4, kas ražoti ar tuklo šūnu virsmas.

Tagad ir zināms, ka pašam bronhu epitēlijam ir liela loma bronhu un bronhu spazmas iekaisuma attīstībā. Bronhu epitēlija piešķir provovospalitelnye citokīnus, kas veicina ienākšanu bronhu iekaisuma šūnu un aktivēto T-limfocītu un monocītu tiek iesaistīti attīstībā imūnās iekaisuma. Turklāt bronhu epitēlijs (kā arī endotēlijs) rada endotēliju, kam ir bronhu un vazokonstrikcijas ietekme. Kopā ar šo bronhu epitēlija ražo slāpekļa oksīda (NO), kurai ir bronhodilatējošais efektu un funkcionāli līdzsvarotu vairākus bronchoconstrictor darbības faktori. Tāpēc šķiet, ka NO daudzums ievērojami palielinās gaisā, ko paciente izplūst no bronhiālās astmas, kas kalpo kā šīs slimības bioloģiskais marķieris.

Alerģiskās bronhiālās astmas attīstībā galveno lomu spēlē IgE antivielu klases (IgE atkarīga bronhiālā astma) hiperprodukcija. Tomēr saskaņā ar VI Pytkiy un AA Goryachkina (1987) datiem 35% pacientu ar bronhiālo astmu ir palielinājies ne tikai IgE, bet arī IgG ražošana. (IgE-IgG4 atkarīga bronhiālā astma). To raksturo slimības sākums vēlākā vecumā (vairāk nekā 40 gadus), ilgstoši krampji un mazāk efektīva ārstēšana.

Mazāk izplatīta patoģenēzē alerģisku bronhiālo astmu, ir vadoša loma Stip alerģiska reakcija (imūnā sarežģīts tips). Tas rada antivielas, kas pieder galvenokārt uz imūnglobulīniem klases G un M. Tālāk veidojas antigēna-antivielas kompleksu, patofizioloģisks efektu, kas tiek realizēts, izmantojot komplementa aktivācija, atbrīvošanu lizosomālo fermentu un mediatoru prageoliticheskih no makrofāgiem, neitrofilu, trombocītu, aktivēšanas kinìn un koagulācijas sistēmas. Šo procesu sekas ir attīstība bronhu spazmas un tūskas bronhu iekaisumu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Slāpekļa oksīda loma bronhiālās astmas patofizioloģiskās attīstības stadijā

Slāpekļa oksīds (NO) ir endotēlija relaksējošais faktors, un, aktivējot guanilāta ciklāzi un cGMP sintezēšanu, tas izraisa plaušu muskuļu relaksāciju un līdz ar to to paplašināšanos. Slāpekļa oksīdu veido aminoskābes arginīns fermenta NO-sintetāzes (NOS) ietekmē. Ir divas NO sintāzes - konstituējošās (cNOS) un induktīvās (iNOS) izoformas. Konstatējošā NOS (cNOS) ir citoplazmā, ir atkarīga no kalcija un kalmodulīna, un īsā laikā veicina neliela daudzuma NO atbrīvošanos.

Indikatīvā NOS (iNOS) ir atkarīga no kalcija un kalmodulīna, ilgu laiku veicina liela daudzuma NO sintēzi. Tas veidojas iekaisuma šūnās, reaģējot uz endotoksīnu un citokīnu iedarbību.

Tagad ir zināms, ka NO-sintetāze ir sastopama neironos, endotēliocītos, hepatocītos, Kupffer šūnās, fibroblastu, gludās miocītes, neitrofilos, makrofāgos.

Plaušās NO tiek sintezēts cNOS ietekmē plaušu artērijas un vēnu endotēlija šūnās neadrenerģiskās neholinergiskās nervu sistēmas neironos.

Saskaņā ar iNOS iedarbību, NO tiek sintezēts ar makrofāgiem, neitrofiliem, mastlīnijām, endoteliālajām un gludajām muskuļu šūnām, bronhu epitēlija šūnām.

NO bronhopulmonārā sistēmā ir šāda pozitīva loma:

• veicina vasodilatāciju nelielā asinsrites lokā, tādēļ NO produkcijas palielināšanās novērš plaušu hipertensijas attīstību hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā;
• NO produkcijas palielināšanās veicina bronhodilatāciju un uzlabo bronhu cilpiju epitēliju; NO tiek uzskatīta par bronhodilatatoru nervu neiromediatoru, kas darbojas pret bronhu spraugas nervu ietekmi;
• piedalās mikroorganismu un audzēja šūnu iznīcināšanā;
• samazina iekaisuma šūnu aktivitāti, kavē trombocītu agregāciju, uzlabo mikrocirkulāciju.

Līdz ar to NO var negatīvi ietekmēt bronhopulmonālo sistēmu.

INOS izpaužas elpošanas traktā, reaģējot uz iekaisīgiem citokīniem, endotoksīniem, oksidētājiem, plaušu kairinātājiem (ozonu, cigarešu dūmiem utt.). Oksīds, kas tiek ražots iNOS slāpekļa ietekmē, mijiedarbojas ar iekaisuma fokusā uzkrāto skābekļa daļējas reducēšanas procesu - superoksīdu. Kā rezultātā šādas mijiedarbības, mediators peroxynitrite, kas izraisa kaitējumu šūnām, olbaltumvielu, lipīdu, šūnu membrānu, asinsvadu epitēlija bojājumiem, uzlabo trombocītu agregāciju, stimulējot iekaisuma procesu bronhopulmonārās sistēmā.

Ar bronhiālo astmu palielinās iNOS aktivitāte, palielinās NO daudzums bronhiālā epitēlijā, un NO koncentrācija izelpotā gaisā palielinās. Intensīva sintēze NO ar iNOS ietekmi var spēlēt lomu bronhu obstrukcijas veidošanās pacientiem ar mērenām un smagām bronhiālās astmas formām.

Slāpekļa oksīda palielinātais saturs izelpotā gaisā ir bronhiālās astmas bioloģiskā marķieris.

Infekciozās atkarīgās bronhiālās astmas patoģenēze

Ziņojumā "Bronhiālā astma. Globālā stratēģija. Ārstēšana un profilakse "(WHO, Nacionālā sirds, plaušu un asins, ASV), Krievijas vienprātība par astmas (1995), Krievijas nacionālā programma" Astma bērniem "(1997), elpošanas ceļu infekcijas, tiek uzskatīti par faktoriem, kas veicina vai bronhiālās astmas kursa pastiprināšanās. Līdz ar to lielākais speciālists bronhiālās astmas jomā, prof. GB Fedoseev ierosina piešķirt atsevišķu klīnisko un pathogenetic variantus slimības - infekcijas atkarīgu astmu. Tas ir pamatoti, pirmkārt, no praktiskā viedokļa, jo tas ir pietiekami bieži, ne tikai pirmās klīniskās izpausmes paasinājuma vai bronhiālā astma, kas saistīti ar ietekmi infekcijas, bet arī būtiski uzlabot pacientu rodas pēc iedarbības uz infekcijas izraisītāja.

Infekciozā atkarīgā bronhiālās astmas varianta patogēnā ir iesaistīti šādi mehānismi:

1. kavētas alerģijas, galvenais uzdevums, kas pieder attīstībai T limfocītu. In atkārtotus kontaktus ar infekciozo alergēna gapersensibilziruyutsya un tie novest pie izolācijas mediatorus Ilgstošas darbības: faktoru chemotaxis neitrofilu, eozinofilu, limfotoksīnu, Factor trombocītu agregāciju. Starpnieki aizkavēta darbība izraisa mērķa šūnās (tuklo šūnu, bazofilo, makrofāgu) noplūdes prostaglandīnu (PGD2, F2a, leikotriēnu (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Tādējādi veicinot bronhospazmas. Turklāt, aptuveni bronchus veidojas iekaisuma izsūkties cauri, kas satur neygrofily, limfocīti, Eozinofīlie. Tas infiltrant ir avots mediatoru tūlītējas veida (leikotriēnus, gastamin) izraisa bronhu spazmas un iekaisumu. Jo eozinofīlo granulas tiek piešķirti par olbaltumvielām, nebojājot tieši ciliated epitēlijs bronhos, padarot to grūti evakuēt krēpu;
2. tūlītējas alerģiskas reakcijas ar IgE reagīna veidošanos (līdzīga atonica astmai). Tā attīstās reti, laikā sākumposmos infekcijas atkarīgo bronhiālā astma, galvenokārt neysserialnoy sēnīšu un astma, kā arī respiratori sincitiālais vīruss infekcijas, pneimokoku un Hib bakteriālām infekcijām;
3. ne-imunoloģiskas reakcijas - toksicitātes bojājums virsnieru dziedzeriem un glikokortikoīdu funkcijas samazināšanās, ciliāru epitēlija disfunkcija un beta2-adrenerģiskās receptoru aktivitātes samazināšanās;
4. papildinājuma aktivēšana alternatīvajā un klasiskajā ceļā ar C3 un C5 komponentu izdalīšanos, kas nosaka masu šūnu citu mediatoru izolāciju (ar pneimokoku infekciju);
5. histamīna un citu alerģiju un iekaisumu mediatoru izdalīšana no masku šūnām un bazofīliem daudzu baktēriju peptidoglikānu un endotoksīnu ietekmē, kā arī lectin-mediated mechanism;
6. histamīna sintēze hemophilic rod ar histidīna dekarboksilāzes palīdzību;
7. bronhu epitēlija bojājums ar bronhleraksa faktoru sekrēciju un proinflammatory mediatoru ražošana: interleukīns-8, audzēja nekrozes faktors utt.

Bronhiālās astmas glikokortikoīdu varianta patoģenēze

Glikokortikoīdu nepietiekamība var būt viens no bronhu astmas attīstības vai paasināšanās cēloņiem. Glikokortikoīdu hormoni ietekmē bronhu stāvokli:

• paaugstina beta adrenerģisko receptoru skaitu un jutību pret adrenalīnu un līdz ar to palielina tā bronhodilatatora iedarbību;
• kavē masto šūnu un bazofilu degranulāciju un histamīna, leikotrienu un citu alerģijas un iekaisuma mediatoru atbrīvošanu;
• ir fizioloģiskās antagonisti bronchoconstrictor vielas nomāc endotelīna-1 produkts, kam proinflammatory un bronchoconstrictor efektu, bet arī izraisīt attīstības subepithelial fibrozi;
• samazinot receptoru sintēzi, caur kuru tiek veikta vielas B pūtītes bronhospazis;
• aktivizēt neitrālā endopeptidāzes, kas iznīcina bradikinīnu un endotēlīnu-1, aktivitāti;
• inhibē lipīgo molekulu (ICAM-1, E-selektīna) ekspresiju;
• samazināta proinflammatory citokīni (interleikīna lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, un audzēja nekrozes faktora) un to aktivizē citokīnu sintēzi, kam ir pretiekaisuma iedarbība (interleikīna 10);
• inhibē arahidonskābes - bronhu konstriktīvo prostaglandīnu metabolītu veidošanos;
• atjaunot bojāto bronhu epitēlija struktūru un inhibē sekrēciju bronhu epitēlija iekaisuma citokīnu interleikīna-8 un augšanas faktoru (trombocītu, insulīnu, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

Saistībā ar iepriekš minēto īpašību klātbūtni glikokortikoīdi kavē bronhu iekaisuma attīstību, samazina to hiperreaktivitāti, izraisa pret alerģiju un anti-astmatisku iedarbību. Gluži tāpat glikokortikoīdu nepietiekamība dažos gadījumos var būt pamats bronhiālās astmas attīstībai.

Glikokortikoīdu nepietiekamības veidošanās bronhiālās astmas gadījumā ir zināmi šādi mehānismi:

• kortizola sintēzes pārkāpums virsnieru dziedzera bojājumā ilgstošas intoksikācijas, hipoksijas ietekmē;
• galveno glikokortikoīdu hormonu (kortizola sintēzes samazināšanās un kortikosterona līmeņa paaugstināšanās, kam ir mazāk izteiktas pretiekaisuma īpašības nekā kortizola) attiecība;
• paaugstināts kortizola saistīšanās ar plazmas transkortinu un tā brīvās, bioloģiski aktīvās frakcijas samazināšanās;
• bronhu samazināšanās no membrānas receptoru daudzuma vai jutīguma pret kortizolu, kas, protams, samazina glikokortikoīdu ietekmi uz bronhiem (kortizola rezistences stāvoklis);
• paaugstināta jutība pret hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas hormoniem, iegūstot IgE antivielas pret AKTH un kortizolu;
• paaugstinot slieksni jutības hipotalāmu un hipofīzes šūnu pakļauti kontrolei (par atsauksmēm principa) kortizola līmenis asinīs, kas, saskaņā ar VI Mills (1996), kas sākumposmos slimības noved pie stimulācijas sintēzes glikokortikoīdus, ko virsnieru garozas, bet bronhu virzījās astma - izsīkums rezerves jaudu glikokortikoīdu funkciju;
• virsnieru dziedzera glikokortikoīdu funkcijas nomākšana sakarā ar ilgstošu ārstēšanu pacientiem ar glikokortikoīdiem.

Glikokortikoīdu nepietiekamība veicina bronhu iekaisuma attīstību, to hiperreaktivitāti un bronhu spazmu, noved pie kortikozes atkarības veidošanās (kortiko atkarīgā bronhiālā astma). Izšķirot kortikozi jutīgu un pret kortikosteroīdiem izturīgu koresku atkarīgu bronhiālo astmu.

Kortikozi jutīgā bronhiālā astma ir nepieciešama mazu sistēmisku vai inhalējamu glikokortikoīdu devu, lai sasniegtu remisiju un uzturētu to. Ar kortikosterobei rezistentu bronhiālo astmu atbrīvošanās tiek panākta ar lielām sistēmisko glikokortikoīdu devām. Par kortikosteroīdiem jāņem vērā, ja pēc septiņu dienu ilgas ārstēšanas ar prednizolonu, lietojot FEV 20 mg dienā, palielinās mazāk par 15% salīdzinājumā ar oriģinālo.

Bronhu astmas diszovarālās formas patoģenēze

Tagad ir labi zināms, ka daudzas sievietes strauji pasliktinās kursu bronhiālā astma (atjaunojamiem un pasliktināt astmas lēkmes) pirms vai menstruāciju laikā, dažkārt pēdējās dienās menstruāciju. Progesterona un estrogēnu ietekme uz bronhiālo tonusu un bronhu caurlaidības stāvokli ir noteikta:

• progesterons stimulē bronhu beta2-adrenerģiskos receptorus un prostaglandīna E sintēzi, kas nosaka bronhodilatatora efektu;
• estrogēni inhibē acetilholīnesterāzes aktivitāti, attiecīgi, paaugstina acetilholīna līmeni, kas stimulē bronhu acetilholīna receptorus un izraisa bronhu spazmu;
• estrogēni stimulē kauliņu šūnu darbību, bronhiālo gļotādu un izraisa hipertrofiju, kas izraisa gļotu hiperprodukciju un bronhu caurlaidības pasliktināšanos;
• estrogēni palielina histamīna un citu bioloģisko vielu izdalīšanos no eozinofīļiem un bazofīļiem, kas izraisa bronhu spazmas parādīšanos;
• estrogēni uzlabo PgF2a sintēzi, kurai ir bronhu konstruktors;
• estrogēni palielina savienojumu ar kortizola un progesterona transkortizīna plazmu, kas izraisa šo hormonu brīvās frakcijas samazināšanos asinīs un līdz ar to arī bronhodilatatora efekta samazināšanos;
• Estrogēni samazina beta-adrenerģisko receptoru aktivitāti bronhos.

Tādējādi estrogēni veicina bronhu sašaurināšanos, progesteronu - bronhodilatāciju.

Ar disovarātisku patogēno variantu bronhiālās astmas gadījumā tiek novērots progesterona līmeņa samazināšanās menstruālā cikla II fāzē un estrogēna palielināšanās. Šīs hormonālās izmaiņas noved pie bronhu hiperaktivitātes un bronhu spazmas attīstības.

Izteikta adrenerģiskās nelīdzsvarotības patoģenēze

Adrenoreceptoru disbalanss - pretrunā ar attiecību starp beta un alfa-adrenoreceptoru bronchus ar pārsvarā ir alfa-adrenoreceptoru, kas izraisa bronhostenozes. Patoģenēzē adrenerģiskos neatbilstība ir vērtība alfa blokāde adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti un palielināt alfa adrenoreceptoriem. Development adrenoreceptoru disbalanss var būt izraisījusi iedzimta deficītu beta2-adrenoceptoru sistēmu un adenilātciklāzi-3 ', 5'-cAMP, un to pārkāpšanu reibumā vīrusu infekcijas, alerģiskas sensibilizācija, hipoksēmijas, izmaiņas skābes bāzes līdzsvaru (acidoze), pārmērīgu lietošanu simpatomimegikov.

Bronhu astmas neiro-psihiskās versijas patoģenēze

Uz neiropsiholoģisko patogēnās variants astma var runāt, kad neiropsiholoģiskiem faktori ir slimības cēlonis, un ievērojami veicina to uzkrāšanos un hroniskuma. Psihoemociālie spriedumi ietekmē bronhu tonusu caur autonomo nervu sistēmu (autonomās nervu sistēmas loma bronhu tonusa regulēšanā). Psihoemociālā stresa ietekmē palielinās bronhu jutīgums pret histamīnu un acetilholīnu. Turklāt, emocionāls stress izraisa hiperventilācija, stimulēšana bronhu kairinājuma receptoru pēkšņi dziļi elpu, klepojot, smejoties, raudāšana, kas izraisa bronhu spazmas refleksu.

AY Lototsky (1996) nosaka 4 veidu neiro-psiholoģisko mehānismu patoģenēzē astma: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, šuntu.

Isteriskā variantā bronhiālās astmas uzbrukuma attīstība ir zināms veids, kā piesaistīt citu uzmanību un atbrīvoties no vairākām prasībām, apstākļiem, apstākļiem, kurus pacients uzskata par nepatīkamiem un apgrūtinošiem.

Ar neirasthenopodobnom opcija izveidoja iekšējo konfliktu, jo pacienta spējas kā personai neatbilstība un paaugstinātas prasības pret sevi (ti, sava veida nepieejams ideāls). Šajā gadījumā bronhiālās astmas uzbrukums kļūst par attaisnojumu tās neveiksmei.

Psihastilēnu variantu raksturo fakts, ka, ja nepieciešams, rodas bronhiālās astmas uzbrukums, lai pieņemtu nopietnu, atbildīgu lēmumu. Pacienti vienlaikus ir satraukti, nav spējīgi pieņemt neatkarīgus lēmumus. Šajā situācijā astmas lēkmes attīstība pati par sevi atbrīvo pacientu no ārkārtīgi grūta un atbildīga situācija.

Shunt versija ir raksturīga bērniem un ļauj viņiem izvairīties no konfrontācijas ar konfliktiem ģimenē. Kad vecāki ķilda attīstība astmas uzbrukuma bērns ņem vecākus kāršu atklāšana, jo pāreja viņu uzmanību uz bērna slimības, kas šajā gadījumā saņem maksimālu uzmanību un rūpes viņam.

Holterģiskā varianta patoģenēze

Holīnerģiskajās variants astma - šāda veida slimība, kas rodas sakarā ar paaugstinātu vagālās toni pret fona acetilholīns neiromediatoru vielmaiņas traucējumiem - acetilholīna. Šis patogēns variants ir atrodams apmēram 10% pacientu. In pacientu asinīs ar in līmeņa acetilholīna pieaugumu un samazināta acetilholīnesterāzes - fermentu, kas inaktivē acetilholīna; tas tiek pievienots nelīdzsvarotība veģetatīvo nervu sistēmu ar pārsvars vagālās toni. Jāatzīmē, ka augsta līmeņa acetilholīna asinīs ir vērojama visās pacientiem ar bronhiālo astmu paasināšanās, bet pacientiem ar holīnerģiskas iespēju atsetilholinemiya slimību daudz izteiktāka, un veģetatīvās un bioķīmisko statusu (arī acetilholīna līmeni asinīs) ir normāli pat remisija .

Holīnerģiskajā variantā novēro arī šādus svarīgus patogēno faktorus:

• palielinot vagusa nervu un holīnerģisko receptoru efektoru receptoru jutību pret iekaisuma un alerģiju starpniekiem, attīstoties bronhu hiperaktivitātei;
• M1-holīnerģisko receptoru ierosme, kas uzlabo impulsa izplatīšanos gar vagusa nerva reflekso loka;
• acetilholīna inaktivācijas ātruma samazināšanās, tā uzkrāšanās asinīs un audos, kā arī autonomās nervu sistēmas parasimpātiskās daļas pārmērīga izkrišana;
• M2-holīnerģisko receptoru aktivitātes samazināšanās (parasti tie inhibē acetilholīna izdalīšanos no vagusa nervu zariem), kas veicina bronhu sašaurināšanos;
• holīnerģisko nervu skaita palielināšanās bronhos;
• palielināta holīnerģisko receptoru aktivitāte masturbēs, bronhu dziedzeru gļotādās un serozās šūnās, kurai pievienota izteikta paaugstinātas jutības reakcija - bronhu gļotu hipersekrecija.

"Aspirīna" bronhiālās astmas patoģenēze

"Aspirin" astma - clínico-pathogenetic variants astma, ko izraisa nepanesamība acetilsalicilskābes (aspirīna) un citiem NPL. Aspirīna astmas biežums pacientiem ar bronhiālo astmu svārstās no 9,7% līdz 30%.

Bāzes "aspirīns" Astma ir pārkāpums metabolisma arahidonskābes reibumā aspirīnu un citiem nesteroīdajiem pretiekaisuma narkotikas. Pēc ievadīšanas arahidonskābes membrānas šūnu dēļ aktivizēšanu 5-lipoksigenâzes ceļa veidojas leikotriēnu, kas izraisa bronhu spazmas. Vienlaikus nomāca ciklooksigenāzes ceļš arahidonskābes metabolismu, kas samazina veidošanos PGE (paplašina bronhus) un pieaugumu - PgF2 (sašaurina bronhus). "Aspirin" astma cēlonis aspirīns, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (indometacīns, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, citas zāles, kas ietver aspirīnu (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), kā arī līdzekļus, kas satur salicilskābe (gurķis, citrusaugļi, tomāti, dažādas ogas) vai dzeltenas krāsas (tartrazīns).

Ir arī nozīmīga trombocītu loma aspirīna astmas attīstībā. Pacientiem ar "aspirīna" astmu palielinās trombocītu aktivitāte, kas pastiprinās acetilsalicilskābes klātbūtnē.

Trombocītu aktivācija tiek aktivizēta, palielinoties agregācijai, palielinot serotonīna un tromboksāna sekrēciju no tām. Abas šīs vielas izraisa bronhu spazmas attīstību. Bronhu dziedzeru sekrēcijas pārmērīgā serotonīna ietekmē palielinās bronhu gļotādas edema, kas veicina bronhu obstrukciju.

Galvenokārt mainīta bronhiālā reaktivitāte

Primārā modificēts bronhu reaktivitāti - a clínico-pathogenetic variants astma, kas nav saistīti ar iepriekš minētajiem iemiesojumu, un to raksturo parādīšanos uzbrukumiem elpas izmantošanas laikā, ieelpojot aukstu gaisu, laika apstākļu izmaiņas, skarbu smaržu.

Raksturīgi, bronhiālā astma uzbrukums, notiek tad, kad aukstais gaiss ieelpo kairinātāji un asi smaržojošiem vielas dēļ ierosināšanas ļoti reaktīvās kairinošs receptoriem. Arvien lielāka nozīme ir mezhepitelialnyh intervālus, kas atvieglo fragments tai cauri dažādu ķīmisku stimuliem no gaisa, kas izraisa degranulācija no tuklajām šūnām, kuras izejas signāls histamīns, Leikotriēni un citas bronhospastisku vielas attīstībā bronhu hiperreaktivitāte.

Astmas fiziskā piepūle patoģenēze

Fizisko pūļu astma ir klīniski-patoģenētiska bronhiālās astmas forma, ko raksturo astmas lēkmju parādīšanās submaximal vingrinājumu ietekmē; kamēr nav pazīmju par alerģijām, infekcijām vai endokrīnās sistēmas un nervu sistēmas traucējumiem. VI Pitska un līdzautori. (1999) norāda, ka pareizāk runāt nevis par astmas fizisko piepūli, un "post-izmantot bronhu", jo šī versija Bron-hoobstruktsii reti atrodami atsevišķi un ir, kā likums, ne laikā, un pēc treniņa.

Galvenie astmas slimību izraisītie patogēnie faktori ir:

• hiperventilācija treniņa laikā; hiperventilācijas dēļ notiek siltuma un šķidruma elpošanas zudumi, attīstās bronhu gļotādas dzesēšana, attīstās bronhu sekrēciju hiperosmolaritāte; ir arī mehāniski bronhu iekaisums;
• vagusa nervu receptoru iekaisums un tā tonusa palielināšanās, bronhu sašaurināšanās attīstība;
• masturbulīšu un bazofilu degranulācija ar mediatoru izdalīšanos (histamīns, leikotriēni, ķeomatiskie faktori uc), kas izraisa spazmu un bronhu iekaisumu.

Papildus šiem mehānismiem bronhokonstrikgornymi arī funkcijas bronhodilatējošais mehānismu - aktivizēšanas simpātiskās nervu sistēmas un vschelenie adrenalīna. Saskaņā S.Godfrey (1984), vingrinājums ir divas pretējas darbības, kas vērstas uz gludās muskulatūras bronhu: Bronhodilatācija izriet no simpātiskās nervu sistēmas aktivāciju un hypercatecholaminemia un bronhu rezultātā mediatoru izdalīšanos no tuklajām šūnām un bazofīliem. Vingrojuma laikā dominē simpātisks bronhodilatatora efekts. Tomēr bronhus ietekme īsu laiku - 1-5 minūtes, un drīz pēc tam, kad beigām slodzi uz priekšu ar starpnieku darbību un attīstās bronhu spazmas. Aptuveni pēc 15-20 min starpnieki ir deaktivizēti.

Ar mediatoru atbrīvošanu masturbulas būtiski samazina to spēju vēl vairāk izolēt - sākas mastbiliru refraktoriskums. Masturbēnu atjaunošanās pussabrukšanas periods pusi mediatoru skaita sintēzē ir apmēram 45 minūtes, un pilnīga izzušana refraktors notiek 3-4 stundas vēlāk.

Bronhiālās astmas autoimūna varianta patoģenēze

Autoimūnā bronhiālā astma ir slimības forma, kas izpaužas kā sensibilizācija pret bronhopulmonārās sistēmas antigēniem. Parasti šis variants ir posms no alerģiskas un infekciozās atkarīgās bronhiālās astmas kursa tālākas progresēšanas un pasliktināšanās. Šo formu patoģenētiskie mehānismi ir saistīti ar autoimūnām reakcijām. Autoimūno astmas atklāti antivielām (antinukleāro, protivolegochnye uz bronhu gludās muskulatūras, beta-adrenoreceptoru bronhiāla muskuļu). Formation of imūnkompleksu (autoantigen autoanitelo +) komplementa aktivācija izraisa kaitējumu, bronhu imūnkompleksu (III tipa alerģiskas reakcijas uz šūnu un Coombs) un beta-adrenoreceptoru blokādi.

Tas ir arī iespējamo attīstību IV tipa alerģiskas reakcijas - alergēnu mijiedarbību (self-antigēnu) un gaismjutīgi T limfocīti sekretiruyuschihlimfokiny ar attīstību, galu galā, iekaisums un bronhu.

Bronhu spazmas mehānismi

Bronhu muskulatūru raksturo gludas muskuļu šķiedras. Miofibrilos ir olbaltumvielu aktīvs un miozīns; kad tie mijiedarbojas viens ar otru un veido acīna + miozīna kompleksu, samazina bronhiālās miofibrilu bronhospazmu. Actin + miozīna kompleksa veidošanās ir iespējama tikai kalcija jonu klātbūtnē. Muskuļu šūnās, ir tā sauktā "kalcija sūknis", ar kuru ir iespējams pārvietot joniem Ca ⁺⁺ no miofibrilla in sarkoplazmas retikulas, kā rezultātā izplešanās (atpūtas) bronchus. "Kalcija sūkņa" darbu regulē divu intracelulāro nukleotīdu koncentrācija, kas darbojas antagonisti:

• ciklisks adenozīna monofosfāta (cAMP), kas stimulē reverso plūsmu Ca ⁺⁺ no myofibrillar un sarkoplazmas retikulas saistībā ar to, tādējādi inhibēja calmodulin nav iespējams izveidot kompleksu + aktīna, myosin, un atslābina bronhu;
• cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) kotoryyingibiruet darbs "kalcija sūknis" un atgriešanās no Ca ⁺⁺ no sarkoplazmas retikulas in myofibers, tādējādi palielinot aktivitāti calmodulin piegādes Ca ⁺⁺ uz aktīna un myosin, aktīna + izveidotā kompleksa myosin, bronchus kontrakcijas notiek.

Tādējādi tonis bronhu muskuļiem ir atkarīga no valsts cAMP un cGMP. Šī attiecība tiek regulēta neirotransmiteru (neirotransmiteru) veģetatīvās nervu sistēmas aktivitāti receptoriem uz membrānas bronhu gludo muskuļu šūnās un fermentu adenilātciklāzi un guanilāta cyclase, kas stimulē veidošanos, attiecīgi, cAMP un cGMP.

Autonomās nervu sistēmas loma bronhu tonusa regulēšanā un bronhu spazmas attīstībā

Bronhu tonusa regulēšanā un bronhu spazmas attīstībā svarīga loma ir šādām autonomās nervu sistēmas daļām:

• holīnerģiska (parasimpatīta) nervu sistēma;
• adrenerģiskā (simpātiskā) nervu sistēma;
• ne-adrenerģiskā neholinergiskā nervu sistēma (NANH).

Holīnerģiskās (parasimpātiskās) nervu sistēmas loma

Klejotājnervs ir svarīga loma attīstībā bronhu spazmas. Pie galotnes no klejotājnervs tiek atbrīvota neirotransmitera, kas mijiedarbojas ar attiecīgo holīnerģiskiem (muskarīnjutīgiem) receptoriem, tādējādi aktivizē guanilāta enzīma, un gludo muskuļu kontrakcijas notiek, attīstot bronhokonstrikciju (mehānismu kā aprakstīts iepriekš). Sakarā ar klejotājnervs bronhu tas ir ļoti svarīgi, lai lielo bronhos.

Adrenerģiskās (simpātiskās) nervu sistēmas loma

Ir zināms, ka personā simptomātiskas nervu šķiedras netiek noteiktas bronhu gludos muskuļos, to šķiedras tiek noteiktas bronhu asinsvados un dziedzeros. Nervu transmisijas adrenerģiskie (simpātiskie) nervi ir norepinefrīns, kas veidojas adrenerģiskajās sinapsēs. Adrenerģiskie nervi tieši nekontrolē bronhu gludo muskulatūru. Tiek uzskatīts, ka nozīmīga loma regulējot bronhiālās toņu spēli cirkulējošo asins kateholamīnu - agonistus (noradrenalīns un adrenalīns, ko ražo virsnieru dziedzeri).

Viņi ietekmē bronhu caur alfa un beta adrenoreceptoriem.

Alfa-adrenerģisko receptoru aktivizēšana rada šādus efektus:

• bronhu gludo muskuļu samazināšana;
• bronhiālās glikozes hiperēmijas un edema samazināšanās;
• asinsvadu samazināšana.

Beta2-adrenerģisko receptoru aktivizēšana rada:

• bronhu gludo muskuļu relaksācija (paaugstinot adenilāta ciklazas aktivitāti un palielinot cAMP produkciju, kā norādīts iepriekš);
• palielināts mukociālijas klīrenss;
• asinsvadu paplašināšanās.

Kopā ar to, cik svarīgi andrenerģisko mediatoru bronhu dilatācijas ir būtiska īpašība adrenerģiskā nervu sistēmu, lai aizkavētu presinaptisks acetilholīna izdalīšanos, un tādējādi novērstu vagālās (holīnerģisku) samazināšanas bronchus.

Neadrenerģiskās neuhinergiskās nervu sistēmas loma

Bronhos kopā ar holinerģiskiem (parasimpātiskās) un adrenerģiskā (simpātiskās) nervu sistēmas ir non-adrenoreceptoru non-holīnerģisku nervu sistēma (NANC), kas ir daļa no veģetatīvās nervu sistēmas. NANC nervu šķiedras-ir daļa no klejotājnervs un atbrīvot vairākus neirotransmiteru, kas ietekmē ar aktivizēšanas receptoriem uz bronhu toņu muskuļiem.

Bronhu receptori	Ietekme uz bronhu gludajiem muskuļiem
Receptori stiepšanai (satraukti ar dziļu elpu)	Bronhodilatācija
Kairināšanas receptori (galvenokārt lielos bronhos)	Bronhokonstrikcija
Holīnerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
Beta2 adrenerģiskie receptori	Bronhodilatācija
Alfa adrenerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
H1-histamīna receptori	Bronhokonstrikcija
VIP receptori	Bronhodilatācija
Peptīdu-histtidīna-metionīna receptori	Bronhodilatācija
Neuropeptide P receptori	Bronhokonstrikcija
Neirokinīna A receptori	Bronhokonstrikcija
Neirokinīna B receptori	Bronhokonstrikcija
Kalcitonīna tipa peptīdu receptori	Bronhokonstrikcija
Leikotriēna receptori	Bronhokonstrikcija
PgD2 un PgF2a receptori	Bronhokonstrikcija
PgE receptori	Bronhodilatācija
FAT receptori (faktori, kas aktivē trombocītus) receptori	Bronhokonstrikcija
Serotonīnerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
Pirmā tipa adenozīna receptori	Bronhokonstrikcija
Otra tipa adenozīna receptori	Bronhodilatācija

Tabulā redzams, ka svarīgākais NANH sistēmas bronhodilatatora mediators ir vazokrālās zarnu trakta polipeptīds (VIP). VIP bronhodilējošā iedarbība tiek realizēta, paaugstinot cAMP līmeni. Murray (1997) un Gross (1993) ierobežo regulējumu NANH sistēmas līmenī, kas ir vissvarīgākais bronhu obstrukcijas sindroma attīstībā.