Bipolārie afektīvie traucējumi - ārstēšana

Bipolāru traucējumu ārstēšanu galvenokārt veic ar garastāvokļa stabilizatoriem, piemēram, litiju, karbamazepīnu vai valproīnskābi.

Taču dažreiz viņi ķeras pie relatīvi jaunām zālēm: olanzapīna, risperidona, lamotrigīna, gabapentīna, kalcija antagonistiem. Ārstēšanā izšķir vairākus periodus: "akūtās" stabilizācijas periodu, kas ietver mānijas epizodes apturēšanu, dažreiz ar vairāku zāļu palīdzību; stabilizācijas periodu un ilgstošas profilaktiskās terapijas periodu, lai novērstu jaunas epizodes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litija preparāti

Litijam ir sena medicīniskās lietošanas vēsture, un tas ir izmēģināts ar dažādiem panākumiem dažādu slimību ārstēšanā. 20. gs. sākumā litijs bieži tika iekļauts populāros bezrecepšu "līdzekļos pret visām slimībām". Litiju saturoši preparāti tika ieteikti dažādiem stāvokļiem, sākot no vispārējas nespēka līdz visa veida "nervu sistēmas disfunkcijām". Litijs tika lietots arī podagras ārstēšanai, un 20. gs. 40. gados tas pat tika lietots kā sāls aizstājējs. 1949. gadā Keids veiksmīgi izmantoja litiju, lai ārstētu stāvokli, ko viņš sauca par "psihotisko uzbudinājumu". Šis atklājums varēja revolucionizēt bipolāru traucējumu ārstēšanu, kuriem tolaik praktiski nebija ārstēšanas. Tomēr tikai 1970. gadā Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja litija lietošanu akūtas mānijas ārstēšanā. Daudzi dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi liecina, ka litijs ir efektīvs 70–80 % pacientu ar akūtu māniju. Tomēr nesenos pētījumos ir pierādīts, ka litijs ir mazāk efektīvs, ko varētu izskaidrot ar lielāku pacientu īpatsvaru, kuri ir rezistenti pret terapiju vai kuriem ir jaukta mānija, kurā litija monoterapija ir mazāk veiksmīga. Neskatoties uz to, litijs joprojām ir visvairāk pētītās zāles no normotimisko līdzekļu grupas.

Litiju lieto bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā un kā profilaktisku līdzekli. Kā liecina placebo kontrolēti pētījumi, ilgstošas litija preparātu terapijas laikā afektīvo epizožu skaits un intensitāte samazinājās aptuveni 70% pacientu. Aptuveni 50% pacientu, kuri pēkšņi pārtrauc litija lietošanu profilaktiskos nolūkos, 5 mēnešu laikā piedzīvo recidīvu. Pakāpeniskāk pārtraucot litija lietošanu, recidīvu biežums samazinās no 94% (5 gadu laikā) līdz 53%.

Dažas pacientu individuālās īpašības ļauj prognozēt litija iedarbību. Piemēram, klasiskās ("tīrās") mānijas gadījumā litija efektivitāte ir ievērojami augstāka nekā jauktas vai disforiskas mānijas gadījumā. No otras puses, litijs ir mazāk efektīvs īsu (strauju) ciklu klātbūtnē. Litija preparāti izraisa uzlabošanos 60% pacientu ar bipolāriem afektīviem traucējumiem, kuriem nav īsu ciklu, un tikai 18-25% pacientu ar šādiem cikliem. Vienlaicīga psihotropo vielu ļaunprātīga lietošana paredz zemu litija efektivitāti, taču, ja zāles iepriekš ir bijušas neveiksmīgas, tas nenozīmē, ka jauns mēģinājums tās lietot būs neefektīvs.

Lai gan litijam ir viens no zemākajiem terapeitiskajiem rādītājiem starp citiem psihotropiem līdzekļiem, to veiksmīgi lieto daudzi pacienti ar bipolāriem traucējumiem. Litija terapeitiskā koncentrācija plazmā parasti ir 0,6–1,2 mEq/l, lai gan jaunākiem pacientiem dažreiz nepieciešama augstāka koncentrācija, bet vecākiem pacientiem – zemāka. Visbiežākās litija blakusparādības ir slāpes, poliūrija, atmiņas zudums, trīce, svara pieaugums, miegainība, nogurums un caureja. Šādas blakusparādības visbiežāk ir iemesls zāļu lietošanas pārtraukšanai (dilstošā biežuma secībā): atmiņas zudums, svara pieaugums, trīce un koordinācijas zudums, poliūrija, miegainība un nogurums. Kofeīns var pastiprināt litija izraisītu trīci, par ko pacientam jāinformē. Trīci parasti labi mazina beta blokatori. Litijs var izraisīt kuņģa-zarnu trakta blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu vai šķidru vēdera izeju) un var saasināt psoriāzi vai akni. Turklāt litijs bieži izraisa labdabīgu granulocitozi. Litija terapijas laikā var būt traucēta vairogdziedzera darbība, klīniski izteikta hipotireoze attīstās 5% gadījumu un paaugstināts TSH līmenis 30% gadījumu. Paaugstināts antitireoīdo autoantivielu titrs tiek novērots 15–30 % pacientu. Litija terapijas laikā var attīstīties arī hiperparatireoze, bet daudz retāk nekā hipotireoze.

Litijs samazina ūdens reabsorbciju distālajos kanāliņos un savākšanas kanālos, kas noved pie nieru koncentrācijas funkcijas traucējumiem un poliūrijas attīstības. Tas savukārt izraisa polidipsiju un (ja pacienti dzer cukuru saturošus gāzētus dzērienus vai sulas) svara pieaugumu. Tomēr nav pārliecinošu pierādījumu, ka litijs terapeitiskās devās izraisa neatgriezenisku nieru darbības traucējumu.

Litija ietekme uz sirdi izraisa T viļņa saplacināšanu un inversiju, bradikardiju un sinusa mezgla repolarizācijas perioda pagarināšanos. Tā kā pašlaik ir citi normotimiski līdzekļi, kas izraisa mazāk blakusparādību no sirds un asinsvadu sistēmas, pacientiem ar sinusa bradikardiju vai sinusa mezgla vājumu jāatturas no litija preparātu lietošanas vai jālieto tie ļoti piesardzīgi.

Papildus standarta litija preparātiem (piemēram, eskalīts, litonāts, litotabs) pašlaik tiek ražotas kontrolētas darbības (piemēram, eskalīts CR) vai ilgstošas darbības (litobīds) zāļu formas. Šie preparāti satur litija karbonātu. Tomēr litija citrāts tiek ražots arī sīrupa veidā (cibalīts S). Šajā gadījumā 300 mg litija karbonāta vai 5 ml litija citrāta satur 8 mEq litija. Litijs pilnībā uzsūcas, lietojot iekšķīgi, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1–1,5 stundām (lietojot standarta preparātu) vai pēc 4–4,5 stundām (lietojot kontrolētas darbības un ilgstošas darbības formas). Litijs galvenokārt izdalās caur nierēm. Pusperiods ir 18–24 stundas.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi var palielināt litija koncentrāciju plazmā, izņemot aspirīnu un sulindaku. Diurētiskie līdzekļi un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori arī var palielināt litija koncentrāciju serumā, palielinot nātrija izdalīšanos caur nierēm un tādējādi samazinot litija izdalīšanos.

Litija preparātu lietošana akūtas mānijas gadījumā

Litiju joprojām plaši lieto mānijas ārstēšanai, taču, tā kā tā iedarbības sasniegšanai nepieciešamas 5 līdz 10 dienas, bieži vien ir nepieciešama papildu terapija. Pirms litija nozīmēšanas nepieciešama EKG, nieru darbības testi un vairogdziedzera darbības testi. Sievietēm ar normālu reproduktīvo funkciju jāveic arī grūtniecības tests, jo litijs ir teratogēns. Litija terapija parasti tiek uzsākta ar devu no 600 līdz 1200 mg dienā, sadalot to vairākās devās. Terapeitiskais litija līmenis plazmā (0,8 līdz 1,2 mEq/l) lielākajai daļai pacientu tiek sasniegts, lietojot devu no 1200 līdz 1800 mg dienā. Litija līmenis tiek mērīts ik pēc 4 līdz 5 dienām titrēšanas laikā. Ir izstrādātas dažādas metodes, lai noteiktu litija devu, kas nepieciešama terapeitiskā seruma līmeņa sasniegšanai. Saskaņā ar vienu no tām litija koncentrāciju serumā mēra 24 stundas pēc terapijas sākuma, saskaņā ar citu - pēc 12, 24 un 36 stundām. Saskaņā ar trešo, ir nepieciešams ņemt divus asins paraugus, urīna paraugu 4 stundas pēc terapijas sākuma un novērtēt kreatinīna klīrensu. Neskatoties uz metožu daudzveidību, daudzi klīnicisti joprojām izvēlas devu empīriski, ņemot vērā terapeitiskās un blakusparādības. Zāļu koncentrācija serumā parasti tiek novērtēta 12 stundas pēc pēdējās devas. Ja pacienta stāvoklis ilgstošas litija terapijas fonā saglabājas stabils, tad litija koncentrācija, kā arī nieru un vairogdziedzera funkcijas parasti tiek pārbaudītas reizi 6-12 mēnešos. 1 eskalīta, litonāta, litotabsa un litobīda tablete satur 300 mg zāļu, viena eskalīta CR tablete - 450 mg; 5 ml šķidrā zāļu cibalit-S atbilst 300 mg litija karbonāta.

Litija toksiskā iedarbība var rasties koncentrācijās, kas parasti tiek uzskatītas par terapeitiskām, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pirmās intoksikācijas pazīmes ir ataksija, plaši izplatīts trīce un dizartrija. Paaugstināta litija koncentrācija var izraisīt nopietnākas sekas: apziņas izmaiņas vai nomākumu, tostarp komu, fascikulāciju, mioklonusu; iespējama arī nāve. Intoksikācijas riska faktori, kas veicina litija koncentrācijas palielināšanos serumā, ir lielas devas lietošana, samazināts klīrenss (ar nieru bojājumiem, mijiedarbību ar citām zālēm, diētu ar zemu sāls saturu) un izkliedes tilpuma samazināšanās (dehidratācija). Faktori, kas palielina organisma uzņēmību pret litija toksisko iedarbību, ir vecums, somatiskas vai neiroloģiskas slimības. Vieglas toksiskas iedarbības gadījumā ārstēšana ietver zāļu lietošanas pārtraukšanu un pietiekamas hidratācijas nodrošināšanu. Smagākos gadījumos litija izvadīšanai tiek izmantota piespiedu diurēze, bet dzīvībai bīstamos gadījumos - hemodialīze. Ja ir aizdomas par litija pārdozēšanu, tā līmenis plazmā jānosaka vismaz divas reizes ar vismaz 4 stundu intervālu, un otrajam mērījumam jābūt zemākam par pirmo. Tomēr, lietojot antiholīnerģiskas zāles, kuņģa-zarnu trakta kustīguma inhibīcijas dēļ litija absorbcija var palēnināties, tāpēc koncentrācija sasniedz maksimumu ar zināmu aizkavēšanos.

Iepriekš tika uzskatīts, ka litija lietošana grūtniecības laikā ievērojami palielina Ebšteina anomālijas attīstības risku auglim. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka šis risks ir mazāks nekā iepriekš uzskatīts. Pirms jebkuru psihotropo zāļu izrakstīšanas grūtniecības laikā rūpīgi jāizvērtē iespējamie ieguvumi un riski. Jāatzīmē, ka litijs grūtniecības laikā šķiet drošāks auglim nekā karbamazepīns vai valproiskābe. Litija deva grūtniecības laikā parasti tiek palielināta palielinātā izkliedes tilpuma dēļ. Tā kā dzemdības pavada ievērojamas šķidruma tilpuma svārstības, nepieciešama atbilstoša devas pielāgošana. Daudzi ārsti grūtniecēm ar bipolāriem traucējumiem neilgi pirms plānotajām dzemdībām izraksta profilaktisku litija terapiju, jo pēcdzemdību periodā ir augsts recidīva risks.

Valproīnskābe

Vairāki pretkrampju līdzekļi ir pierādījuši savu efektivitāti bipolāru traucējumu ārstēšanā, tostarp valproiskābe (Depakote), karbamazepīns (Tegretol), lamotrigīns (Lamictal), gabapentīns (Neurontin) un klonazepāms. Valproiskābe pašlaik ir apstiprināta Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA) lietošanai akūtas mānijas ārstēšanā bipolāru traucējumu gadījumā. Pirms Menjē atklāja tās pretkrampju īpašības, valproiskābe tika izmantota kā zāļu šķīdinātājs. Trīs gadus vēlāk, 1966. gadā, Lamberts pirmo reizi ziņoja par tās efektivitāti bipolāru traucējumu ārstēšanā. Visbiežāk lietotās zāles Amerikas Savienotajās Valstīs bipolāru traucējumu ārstēšanai ir nātrija divalproekss (Depakote), kas satur nātrija valproātu un valproisko skābi attiecībā 1:1. Zāles ir ievietotas zarnās šķīstošā apvalkā. Valproiskābe ir pieejama arī tīrā veidā (depakīns), taču šīs zāles biežāk izraisa blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta nekā nātrija divalproekss.

Pēc iekšķīgas lietošanas valproiskābe gandrīz pilnībā uzsūcas. Maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 1–4 stundas pēc valproiskābes lietošanas un apmēram 3–4 stundas pēc nātrija divalproeksa lietošanas. Lietojot nātrija divalproeksa kapsulas ar mazām daļiņām, kas ievietotas apvalkā ("sprays"), koncentrācija sasniedz maksimumu apmēram 1,5 stundas vēlāk. Arī ēdiena uzņemšana aizkavē valproiskābes uzsūkšanos. Ja seruma koncentrācija ir 40 μg/ml, 90% valproiskābes saistās ar plazmas olbaltumvielām, savukārt, ja koncentrācija ir 130 μg/ml, tikai 82% vielas saistās ar plazmas olbaltumvielām. Valproiskābes saistīšanās ar olbaltumvielām ir samazināta cilvēkiem ar hroniskām aknu slimībām, nieru slimībām un gados vecākiem cilvēkiem. Dažas zāles (piemēram, aspirīns) var izspiest valproisko skābi no saistīšanās ar olbaltumvielām. Tā kā zāles galvenokārt metabolizējas aknās, aknu bojājumu gadījumā valproiskābes eliminācija ir ierobežota, tāpēc ir jāsamazina deva. Valproiskābes pusperiods ir no 6 līdz 16 stundām. Valproiskābes terapeitiskais efekts ir saistīts ar dažādiem mehānismiem, tostarp palielinātu GABAerģisko pārnešanu, jonu strāvas izmaiņām neironu membrānu nātrija vai kālija kanālos, samazinātu dopamīna cirkulāciju un samazinātu jonu strāvu kanālos, kas saistīti ar glutamāta NMDA receptoriem.

Kontrolētos pētījumos ir pierādīts, ka valproiskābe akūtas mānijas gadījumā ir pārāka par placebo un ne sliktāka par litiju. 3 nedēļu ilgā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā tika pierādīta valproiskābes efektivitāte pacientiem ar akūtu māniju, kuriem vai nu nebija atbildes reakcijas uz litiju, vai arī viņi to slikti panesa. Līdzīgi rezultāti tika iegūti citā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika salīdzināta valproiskābes un litija efektivitāte. Šajā pētījumā hospitalizētiem pacientiem ar mānijas traucējumiem (saskaņā ar pētniecības diagnostikas kritērijiem) tika nozīmēts placebo, valproiskābe (sākotnējā deva 250 mg, pēc tam tā tika palielināta līdz 2500 mg/dienā) vai litija karbonāts. Pētījuma 7., 14. un 21. dienā vidējā valproiskābes deva bija attiecīgi 1116, 1683 un 2006 mg/dienā, bet litija deva bija 1312, 1869 un 1984 mg/dienā. Rezultāti parādīja, ka valproiskābe efektivitātes ziņā bija pārāka par placebo un līdzvērtīga litijam.

Lai panāktu ātrāku efektu akūtas mānijas gadījumā, ārstēšanu var sākt ar piesātinošo (piesātinājuma) devu 20 mg/kg. Nelielā atklātā pētījumā tika atzīmēts, ka šī metode nodrošināja ievērojamu uzlabojumu 53% pacientu ar labu panesamību. Izmantojot šo metodi, efekts rodas tikpat ātri kā lietojot haloperidolu. Ātrā atbildes reakcija ļauj lietot vienas un tās pašas zāles gan akūtai ārstēšanai, gan profilaksei.

Prospektīvi placebo kontrolēti pētījumi par valproiskābes efektivitāti bipolāru traucējumu profilaktiskā ārstēšanā vēl nav veikti. Atklātu pētījumu rezultāti liecina, ka valproāts ir efektīvs ilgstošā ārstēšanā un samazina afektīvo epizožu skaitu un intensitāti. Prospektīvā atklātā pētījumā, kurā piedalījās 101 pacients ar I vai II tipa bipolāriem traucējumiem, kuriem bija īsi cikli, valproiskābe bija efektīva 87% gadījumu gan akūtu mānijas un jauktu stāvokļu ārstēšanā, gan profilaktiskajā terapijā. Tāpat kā daudzi citi normotimiski līdzekļi, valproiskābe ir efektīvāka mānijas un jauktu epizožu novēršanā nekā depresijas epizodes. Saskaņā ar četru atklātu pētījumu rezultātiem tikai 58 no 195 (30%) pacientiem ar depresijas epizodi valproiskābes terapijas laikā novēroja ievērojamu uzlabošanos.

Valproiskābei ir priekšrocības salīdzinājumā ar litiju pacientu ar īsiem cikliem, jauktu vai disforisku māniju un sekundāru māniju ārstēšanā. Joprojām nav skaidrs, vai pastāv atšķirība starp valproiskābes un litija efektivitāti pacientu ar "tīru" māniju ārstēšanā un pacientu ar gariem cikliem ārstēšanā.

Valproiskābe parasti ir labi panesama. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, neliels aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās un neiroloģiski traucējumi, piemēram, trīce vai sedācija. Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi var būt slikta dūša, vemšana, dispepsija, anoreksija un caureja. Šīs blakusparādības parasti ir izteiktākas ārstēšanas sākumā un laika gaitā mazinās. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības var mazināt, lietojot īpašas nātrija divalproeksa kapsulas, kā arī īslaicīgi izrakstot histamīna H2 receptoru blokatorus vai cisaprīdu (propulsīdu). Lielākā daļa ārstu neveic nekādus citus pasākumus, ja transamināžu līmenis paaugstinās 2–3 reizes virs normas, izņemot devas samazināšanu, un tikai tad, ja tas ir klīniski pamatots. Lietojot valproiskābi, dažreiz tiek novērota pārejoša trombocitopēnija, kas var izraisīt asiņošanas laika palielināšanos un petehiju un zilumu attīstību. Pacientiem var būt arī palielināta apetīte un svara pieaugums. Lietojot valproiskābi, ir ziņots arī par aknu mazspēju, taču šī komplikācija galvenokārt novērojama bērniem līdz 2 gadu vecumam ar epilepsiju. Valproiskābes lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī 1–1,5 % gadījumu izraisa nervu caurulītes defektus. Iedzimti sirds defekti ir novēroti arī bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietoja valproiskābi. Tomēr lielākā daļa šo ziņojumu galvenokārt ir iegūti no pētījumiem, kuros piedalījās sievietes ar epilepsiju, un šajā grupā iedzimtu defektu sastopamība ir lielāka nekā vispārējā populācijā.

Valproiskābes mijiedarbība ar zālēm, kas intensīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām, ir iespējama. Turklāt valproiskābe var mijiedarboties ar zālēm, kas ietekmē asins recēšanu. Atšķirībā no daudziem citiem pretkrampju līdzekļiem, valproāts nav aknu mikrosomu enzīmu induktors, lai gan tas var kavēt citu zāļu metabolismu.

Valproiskābe ir pieejama dažādās formās un devās. Viena nātrija divalproeksa kapsula, kas sastāv no sīkām daļiņām apvalkā (depakote-spray), satur 125 mg aktīvās vielas, nātrija divalproeksa kapsulas ar aizkavētu atbrīvošanos (depakote) - 125, 250 un 500 mg. Valproiskābe (depakīns) ir pieejama 250 mg kapsulās vai šķīduma veidā (250 mg/5 ml).

Pirms valproiskābes izrakstīšanas jāveic pārbaude, tostarp aknu funkcionālie testi un pilna asins aina (ieskaitot trombocītu skaitu). Sievietēm ar neskartu reproduktīvo funkciju jāveic grūtniecības tests, jo valproātam piemīt teratogēna iedarbība. Ārstēšana parasti sākas ar devu 500-1000 mg dienā, kas tiek sadalīta vairākās devās, bet dažreiz tiek nozīmēta piesātinoša (piesātinoša) deva 20 mg/kg. Devas titrēšanas laikā regulāri jāmēra zāļu koncentrācija serumā (piemēram, ik pēc 12 stundām). Minimālā terapeitiskā koncentrācija plazmā parasti ir aptuveni 50 mcg/ml, terapeitiskais diapazons ir no 50 līdz 120 mcg/ml. Ārstējot ar valproiskābi, ieteicams lietot multivitamīnus ar cinku un selēnu, lai novērstu matu izkrišanu, ko var izraisīt zāles. Ārstēšanas sākumā regulāri (reizi 1-2 nedēļās) jāveic klīniskā asins analīze (ieskaitot trombocītu testu), kā arī aknu testi. Ilgstošas terapijas laikā pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās šos rādītājus var novērtēt aptuveni ik pēc 6 mēnešiem. Ārstēšanas laikā ir iespējama īslaicīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās, taču parasti tai nav klīniskas nozīmes. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītāji normalizējas. Tomēr transamināžu līmenis regulāri jāpārbauda, līdz rādītāji stabilizējas. Tas pats attiecas uz hematoloģiskajiem rādītājiem. Pacients jābrīdina, ka viņam nekavējoties jāinformē ārsts par asiņošanas rašanos.

Karbamazepīns

Karbamazepīns (Tegretols, Finlepsins) Eiropā tiek lietots kopš 20. gs. sešdesmitajiem gadiem epilepsijas un paroksizmālu sāpju sindromu, galvenokārt trijzaru nerva neiralģijas, ārstēšanai. Tā efektivitāte BPAR ārstēšanā pirmo reizi tika ziņota 1971. gadā. 1974. gadā karbamazepīns tika apstiprināts Amerikas Savienotajās Valstīs epilepsijas ārstēšanai un vēlāk trijzaru nerva neiralģijas ārstēšanai. Līdz šim brīdim karbamazepīna lietošana bipolāru traucējumu ārstēšanā nav saņēmusi Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinājumu, lai gan šīs zāles bieži lieto šim nolūkam.

Ķīmiski karbamazepīns pieder pie iminostilbēnu grupas un strukturāli ir līdzīgs tricikliskajiem antidepresantiem. Daudzi pētījumi ir pierādījuši tā efektivitāti ģeneralizētu konvulsīvu un psihomotorisku epilepsijas lēkmju gadījumā. Karbamazepīna antikonvulsīvās īpašības acīmredzot ir saistītas ar tā spēju mazināt polisinaptisko reakciju un bloķēt posttetānisku potenciāciju. Karbamazepīna darbības mehānisms BPAR gadījumā joprojām nav skaidrs, lai gan ir mēģināts izskaidrot zāļu antimānisko iedarbību ar tā ietekmi uz nātrija kanāliem, sistēmu darbību, kas saistītas ar acetilholīnu, adenozīnu, aspartātu, dopamīnu, GABA, glutamātu, norepinefrīnu, serotonīnu, P vielu. Karbamazepīns iedarbojas arī uz "otrā kurjera" sistēmu, samazinot adenilātciklāzes un guanilātciklāzes aktivitāti, kā arī fosfoinozitola sistēmu.

Karbamazepīna uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir ļoti mainīga, vidējā biopieejamība ir 75–85%. Lietojot zāles suspensijas veidā, tā koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu pēc 1,5 stundām, standarta tabletēm – pēc 4–5 stundām un ilgstošas darbības formā – no 3 līdz 12 stundām.

Apmēram 75% no absorbētās zāles saistās ar plazmas olbaltumvielām. Karbamazepīna koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni vienāda ar brīvās zāles koncentrāciju plazmā. Karbamazepīns galvenokārt tiek metabolizēts aknās, izmantojot citohroma P450 sistēmu. Primārais metabolīts, 10,11-epoksīds, veidojas, piedaloties CYP3A4 izoenzīmam. Tam ir aptuveni tāda pati aktivitāte kā primārajai zālei, un tā koncentrācija ir aptuveni 50% no karbamazepīna koncentrācijas. Vienlaikus lietojot valproisko skābi un karbamazepīnu, 10,11-epoksīds uzkrājas. Tāpat kā daudzi pretkrampju līdzekļi, karbamazepīns ir aknu mikrosomu enzīmu induktors. CYP3A4 izoenzīma indukcija var izraisīt vairākas klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības. Tā kā karbamazepīns paātrina savu metabolismu, pēc 3-5 ārstēšanas nedēļām tā eliminācijas pusperiods samazinās no 25-65 stundām līdz 12-17 stundām. Tas liek pakāpeniski palielināt devu, lai saglabātu zāļu terapeitisko koncentrāciju asinīs, kas sasniegta ārstēšanas sākumā. Karbamazepīna metabolisma intensitāte ātri atgriežas normālā stāvoklī, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta. Pēc 7 dienu zāļu "atvaļinājuma" autoindukcija samazinās par vairāk nekā 65%. Tādējādi, ja pacients patstāvīgi pārtrauca zāļu lietošanu, tad, atsākot ārstēšanu, viņam jānosaka mazāka deva nekā tā, ko viņš lietoja pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas. Un pēc tam, attīstoties autoindukcijai, ir nepieciešama pakāpeniska devas palielināšana.

Karbamazepīna efektivitāte bipolāru traucējumu gadījumā ir pierādīta vairākos pētījumos, kas veikti ar nelielām pacientu grupām, kur tā tika salīdzināta ar placebo, litija preparātu un neiroleptisko līdzekļu efektivitāti. Saskaņā ar šiem pētījumiem karbamazepīna monoterapija bija efektīva akūtas mānijas gadījumā 50% gadījumu, savukārt litijs bija efektīvs 56% gadījumu, bet neiroleptiskie līdzekļi - 61% gadījumu. Tomēr zāļu efektivitātes atšķirības nebija statistiski nozīmīgas. Karbamazepīna iedarbība izpaužas tikpat ātri kā neiroleptiķim, bet nedaudz ātrāk nekā litijam. Tāpat kā citi normotimiski medikamenti, karbamazepīns ir mazāk efektīvs depresijas gadījumā, uzlabojums novērojams tikai 30-35% pacientu. Karbamazepīns ir īpaši efektīvs BPAR ārstēšanā ar īsiem cikliem. Īsu ciklu, jauktas vai disforiskas mānijas klātbūtne ļauj prognozēt labu reakciju uz karbamazepīnu. Stāvokļa neuzlabošanās ar citu pretkrampju līdzekli nenozīmē, ka arī karbamazepīns būs neefektīvs.

Visbiežāk sastopamās karbamazepīna blakusparādības, kas saistītas ar tā ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, ir reibonis, miegainība, koordinācijas traucējumi, apjukums, galvassāpes un nogurums. Pakāpeniski palielinot devu, to iespējamība samazinās līdz minimumam. Karbamazepīna toksiskā iedarbība var izpausties kā ataksija, reibonis, redzes dubultošanās un miegainība. Augstas karbamazepīna koncentrācijas gadījumā serumā var rasties nistagms, oftalmoplēģija, smadzenīšu simptomi, apziņas traucējumi, krampji un elpošanas mazspēja. Slikta dūša, vemšana un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, ja tie rodas, biežāk rodas pašā ārstēšanas sākumā. Dažiem pacientiem leikocītu skaits samazinās, bet parasti tas nesamazinās zem 4000. Dažreiz tiek novērota arī trombocitopēnija. Smaga hematopoēzes nomākšana ir īpatnēja un rodas 1 no 10 000–125 000 pacientiem. Karbamazepīns var izraisīt izsitumus – šādā situācijā daudzi ārsti atceļ zāļu lietošanu. Karbamazepīna terapijas laikā dažreiz rodas hiponatriēmija, kas ir saistīta ar tā antidiurētisko iedarbību. Hiponatriēmijas sastopamība svārstās no 6 līdz 31%, un tās attīstības risks ir lielāks gados vecākiem cilvēkiem.

Karbamazepīnam piemīt teratogēna iedarbība, un, lietojot to grūtniecības pirmajā trimestrī, palielinās nervu caurulītes defektu, nagu plāksnes hipoplāzijas, sejas galvaskausa defektu un attīstības aizkavēšanās risks.

Karbamazepīns mijiedarbojas ar vairākām citām zālēm, jo tas spēj inducēt citohromu P450 (CYP3F4). Īpaša uzmanība jāpievērš faktam, ka karbamazepīns var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.

Pirms karbamazepīna nozīmēšanas pacients jāpārbauda, tostarp jāveic klīniska asins analīze (nosakot trombocītu skaitu) un jānovērtē aknu darbība. Sievietēm ar neskartu reproduktīvo funkciju nepieciešams veikt grūtniecības testu. Ārstēšanu parasti sāk ar devu 200–400 mg dienā, ko ievada 2–3 devās. Tomēr dažreiz ārstēšanu sāk ar piesātinošo (piesātinošo) devu 20 mg/kg. Titrēšanas periodā zāļu koncentrācija serumā jānosaka ik pēc 12 stundām. Terapeitiskā plazmas koncentrācija parasti ir no 4 līdz 12 μg/ml (tomēr šīs vērtības ir ekstrapolācijas rezultāts, izmantojot datus, kas iegūti pacientiem ar epilepsiju). Karbamazepīna terapeitiskā deva parasti ir no 1000 līdz 2000 mg dienā. Tā kā nav skaidras atbilstības starp atbildes reakciju uz ārstēšanu un zāļu koncentrāciju serumā, deva jāizvēlas, pamatojoties uz iegūto efektu, nevis uz paredzēto zāļu koncentrāciju serumā. Metabolisma autoindukcijas dēļ pēc 3–5 nedēļām var būt nepieciešams palielināt devu (dažreiz dubultot). Karbamazepīns ir pieejams kā košļājamās tabletes pa 100 mg, standarta tabletes pa 200 mg un ilgstošās darbības tabletes pa 100, 200 un 400 mg, kā arī suspensija ar koncentrāciju 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Citas zāles bipolāru traucējumu ārstēšanai

Klozapīns (Clozaril, Leponex, Azaleptin) un olanzapīns (Zyprexa) ir atipiski antipsihotiskie līdzekļi, kas ir pierādījuši savu efektivitāti akūtas mānijas ārstēšanā. Tomēr nepieciešamība pēc iknedēļas leikocītu skaita noteikšanas (agranulocitozes riska dēļ) un iespējamās blakusparādības ierobežo klozapīna lietošanu, un tas ir paredzēts tikai ārstēšanai rezistentiem BPD gadījumiem. Atšķirībā no klozapīna, olanzapīnam nav nepieciešama iknedēļas asins ainas noteikšana, un tam ir labvēlīgāks blakusparādību profils. Olanzapīna monoterapija pašlaik tiek vērtēta placebo kontrolētos pētījumos akūtas mānijas ārstēšanā. Olanzapīna terapeitiskā deva akūtas mānijas gadījumā parasti ir 10–20 mg, visu devu var lietot kā vienu devu pirms gulētiešanas.

Lamotrigīns (Lamictal) un gabapentīns (Neurontin) ir divi jaunās paaudzes antikonvulsanti, kas varētu būt efektīvi mānijas ārstēšanā, lai gan kontrolēti pētījumi vēl nav veikti. Ārstēšanai ar šīm zālēm nav nepieciešama to koncentrācijas serumā kontrole. Gabapentīnu epilepsijas ārstēšanai lieto kopš 1993. gada. Lai gan tas strukturāli ir līdzīgs γ-aminosviestskābei, tā darbības mehānisms nav pilnībā izprasts. Gabapentīna biopieejamība ir aptuveni 60 %, lai gan tā samazinās, lietojot lielākas devas. Tikai neliela zāļu daļa saistās ar plazmas olbaltumvielām (< 3 %). Pusperiods ir 5–7 stundas. Gabapentīns izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Visbiežāk sastopamās gabapentīna blakusparādības ir miegainība, reibonis, nestabilitāte, nistagms, trīce un redzes dubultošanās. Gabapentīna sākotnējā deva ir 300 mg/dienā, pēc tam to palielina par 300 mg ik pēc 3–5 dienām. Terapeitiskā deva BPAR ārstēšanai parasti ir 900–3200 mg dienā. Šķiet, ka gabapentīns nemijiedarbojas ar valproīnskābi vai karbamazepīnu.

Ir konstatēts, ka ulamotrigīnam, ko kopš 1994. gada lieto epilepsijas ārstēšanai, piemīt arī normotimiska aktivitāte. Tāpat kā gabapentīnam, arī lamotrigīnam ir labvēlīgs blakusparādību spektrs, taču pašlaik nav pietiekamu datu par tā efektivitāti bipolāru traucējumu gadījumā. Lamotrigīns darbojas, inhibējot sprieguma atkarīgos nātrija kanālus. Turklāt tas ir vājš 5-HT3 receptoru antagonists. Lamotrigīna biopieejamība ir 98 % un nav atkarīga no pārtikas uzņemšanas. Seruma koncentrācija sasniedz maksimālo līmeni 1,4–4,8 stundu laikā pēc iekšķīgas lietošanas. Visbiežāk novērotās lamotrigīna blakusparādības ir reibonis, galvassāpes, redzes dubultošanās, nestabilitāte un slikta dūša. Iespējama arī vemšana, akomodācijas traucējumi, miegainība un izsitumi. Izsitumu parādīšanās prasa īpašu uzmanību, jo tie var liecināt par Stīvensa-Džonsona sindroma un retāk toksiskas epidermas nekrolīzes attīstību, kas var būt letāla.

Lamotrigīns var mijiedarboties ar valproīnskābi un karbamazepīnu. Motoroterapijas gadījumā lamotrigīna sākotnējā deva ir 25–50 mg dienā, pēc tam to palielina par 25–50 mg ik pēc 1–2 nedēļām. Terapeitiskā deva, ko nosaka klīniskā iedarbība, ir no 100 līdz 400 mg dienā. Devas, kas pārsniedz 50 mg dienā, tiek izrakstītas vairākās devās. Kombinējot ar valproīnskābi, lamotrigīna sākotnējai devai jābūt mazākai – 12,5 mg dienā, un pēc tam to pakāpeniski palielina. Tā kā valproskābe palēnina lamotrigīna metabolismu, strauja lamotrigīna devas palielināšana šajā gadījumā biežāk izraisa izsitumus. Taču vienlaikus lietojot karbamazepīnu, kas paātrina lamotrigīna metabolismu, pēdējā deva, gluži pretēji, jāpalielina ātrāk.

Kalcija antagonistus lieto arī bipolāru traucējumu ārstēšanā, lai gan to loma nav pilnībā skaidra. Vislielākā pieredze ir gūta, lietojot verapamilu. Nimodipīns var būt noderīgs pacientiem ar īpaši īsiem cikliem.

Klonazepāms (Antelepsīns) ir spēcīgas iedarbības benzodiazepīns, ko akūtas mānijas gadījumā lieto gan monoterapijas veidā, gan kā adjuvantu (ārstēšanas sākumā). Kontrolētos pētījumos klonazepāms bija efektīvāks par placebo un litiju, salīdzināms ar haloperidolu, bet sliktāks par lorazepāmu. Tomēr kopējais šajos pētījumos iesaistīto pacientu skaits bija ārkārtīgi mazs. Ņemot vērā plašu normotimisko līdzekļu arsenālu, klīnicisti mūsdienās biežāk lieto benzodiazepīnus, lai pastiprinātu citu antimānisku zāļu iedarbību, nevis monoterapijas veidā.

Depresija bipolāru traucējumu gadījumā

Depresijas ārstēšana bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā nav tik labi pētīta kā mānijas ārstēšana, neskatoties uz to, ka depresijas un jauktas epizodes bieži noved pie ievērojamas pacienta deadaptācijas. Turklāt depresijas ārstēšanas efektivitāti bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā ir diezgan grūti novērtēt biežu spontānu remisiju, biežas pārejas uz māniju un vairāku zāļu vienlaicīgas lietošanas dēļ, kas pašlaik ir drīzāk likums, nevis izņēmums. Pieeja depresijas ārstēšanai pacientam ar BPD ir atkarīga no tās smaguma pakāpes un terapijas, kas saņemta līdz depresijas fāzes attīstībai. Pirmkārt, ir nepieciešams atsākt normotimisko zāļu lietošanu vai palielināt to devu līdz terapeitiskā diapazona augšējai robežai (ja panesamība ir laba).

Ja litija lietošanas laikā attīstās depresijas epizode, nepieciešams izmērīt zāļu līmeni plazmā un pārbaudīt vairogdziedzera darbību, lai izslēgtu hipotireozi, ko var izraisīt litijs. Litija izrakstīšana kā antidepresants bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā ir veiksmīga aptuveni 30% gadījumu - valproiskābe un karbamazepīns izraisa uzlabošanos aptuveni tādam pašam pacientu procentuālajam daudzumam. Antidepresanti ir efektīvi arī BPAR depresijas fāzē. Dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos antidepresanti izraisīja uzlabošanos 48-86% pacientu. Imipramīns, desipramīns, moklobemīds, bupropions, tranilcipromīns un fluoksetīns efektīvi mazināja depresijas izpausmes pacientiem ar BPAR.

Tomēr ir pierādīts, ka antidepresantu lietošana BD gadījumā ierobežo mānijas izraisīšanas iespēju. Retrospektīvā klīnisko pētījumu rezultātu pārskatā tika konstatēts, ka pāreja no depresijas uz mānijas fāzi notika 3,7 % pacientu, kuri lietoja sertralīnu vai paroksetīnu, 4,2 % pacientu, kuri lietoja placebo, un 11,2 % pacientu, kuri lietoja TCA. Reģistrācijas pētījumos par SSAI lietošanu smagas depresijas, obsesīvi kompulsīvu traucējumu un panikas traucējumu ārstēšanā mānijas izraisīšana tika novērota 1 % gadījumu.

Dažiem pacientiem antidepresanti saīsina bipolāru traucējumu ciklus. Vīrs (1988) novērtēja antidepresantu iedarbību 51 pacientam ar īsiem cikliem un 19 pacientiem ar gariem cikliem, no kuriem lielākā daļa bija sievietes. 73% pacientu ar īsiem cikliem pirmā hipomānijas vai mānijas epizode radās antidepresantu terapijas laikā, savukārt pacientiem ar gariem cikliem šāda saistība tika novērota tikai 26% gadījumu. Apmēram pusei (51%) pacientu ar īsiem cikliem cikli paātrinās antidepresantu terapijas laikā un palēninās pēc to lietošanas pārtraukšanas. TCA biežāk izraisa pāreju uz māniju un ir mazāk efektīvi nekā SSAI vai MAO inhibitori. Nesen veikts kontrolēts dubultmaskēts pētījums pierādīja paroksetīna efektivitāti, kas nozīmēta uz suboptimāla litija līmeņa fona, depresijas gadījumā pacientiem ar BPD. Tajā pašā laikā pacientiem ar optimālu litija līmeni plazmā parkozetīna pievienošana neizraisīja antidepresantu efekta palielināšanos.

Tādējādi antidepresantu lietošana depresijas ārstēšanai bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā ir saistīta ar mānijas vai hipomānijas attīstības risku, kā arī iespējamu ciklu maiņas paātrināšanos. Šajā sakarā, pirmkārt, attīstoties depresijai bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā, ir jāoptimizē terapija ar normotimiskiem līdzekļiem, kā arī jānovērtē vairogdziedzera darbība. Ja šie pasākumi nav veiksmīgi, var lietot antidepresantus vai elektrokonvulsīvo terapiju (ECT). SSAI un bupropions retāk izraisa māniju vai hipomāniju nekā MAO inhibitori un TCA. Īpašu diagrammu uzturēšana, kas attēlo ciklu dinamiku un ārstēšanas pasākumu efektivitāti, ļauj efektīvāk ārstēt šo slimību, kas pavada lielāko daļu pacientu visu atlikušo mūžu.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmi akūtas mānijas ārstēšanai

Akūtas mānijas ārstēšanas efektivitāte ir atkarīga no pareizas bipolāru afektīvu traucējumu diagnozes (kas ir īpaši sarežģīta III stadijas mānijas gadījumā), ciklu dinamikas (īsi vai gari cikli), mānijas veida (klasiskā vai jauktā). Pareizai ārstēšanas izvēlei ir jāņem vērā visi šie faktori.

Veiksmīga ārstēšana ievērojami uzlabo pacienta ar smagu depresiju vai bipolāriem traucējumiem dzīves kvalitāti. Šajā nodaļā uzmanība tika pievērsta šo stāvokļu ārstēšanai ar medikamentiem, taču lielākajai daļai pacientu optimāla ir medikamentu terapijas un psihoterapijas kombinācija. Piemēram, psihoterapija var būt vērsta uz pacienta attiecību normalizēšanu ar citiem un noskaņojuma radīšanu stingrai ārsta norādījumu ievērošanai.

Lai gan ārstiem pašlaik ir pieejams liels skaits efektīvu līdzekļu afektīvo traucējumu ārstēšanai, psihofarmakoloģiskā ārstēšanas metode viņu arsenālā parādījās salīdzinoši nesen. Tūkstošiem gadu līdzjūtība pret pacientu, saziņa ar viņu, aprūpe bija galvenie instrumenti ārsta rokās. Un mūsdienās, neskatoties uz to, ka farmakoterapija var glābt pacienta ar afektīviem traucējumiem dzīvību, tā ir tikai viena no kopējās ārstēšanas sistēmas sastāvdaļām.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]