Medikamentiem līdzīgs inhibitors ir daudzsološs gripas profilaksē

Mūsdienās pieejamās gripas zāles ir vērstas pret vīrusu tikai pēc tam, kad tas jau ir noteicis infekciju, bet kā būtu, ja zāles varētu novērst infekciju? Tagad Scripps institūta un Alberta Einšteina Medicīnas koledžas zinātnieki ir izstrādājuši zālēm līdzīgas molekulas, kas spēj tieši to panākt, traucējot gripas infekcijas pirmajai stadijai. P>

Šie inhibitori bloķē vīrusa iekļūšanu ķermeņa elpceļu šūnās, īpaši mērķējot uz hemaglutinīnu, proteīnu uz A gripas vīrusu virsmas. Šie atklājumi, kas publicēti žurnālā Proceedings of the National Academy of Sciences, ir nozīmīgs solis uz priekšu tādu zāļu izstrādē, kas var novērst gripas infekciju.

“Mēs cenšamies mērķēt uz gripas infekcijas pašu pirmo posmu, jo labāk būtu vispirms novērst infekciju, taču šīs molekulas var arī izmantot, lai kavētu vīrusa izplatīšanos pēc inficēšanās," saka pētījuma vadošais autors Ians Vilsons, DPhils, Scripps institūta strukturālās bioloģijas profesors.

Inhibitori ir jāturpina optimizēt un pārbaudīt, pirms tos var novērtēt kā pretvīrusu līdzekļus cilvēkiem, taču pētnieki apgalvo, ka šīs molekulas galu galā varētu palīdzēt novērst un ārstēt sezonālās gripas infekcijas. Un atšķirībā no vakcīnām inhibitori, visticamāk, nebūs jāatjaunina katru gadu.

Pētnieki iepriekš identificēja mazu molekulu F0045(S), kam ir ierobežota spēja saistīties ar H1N1 gripas vīrusiem un tos inhibēt.

"Mēs sākām, izstrādājot augstas caurlaidības hemaglutinīna saistīšanās testu, kas ļāva mums ātri pārbaudīt lielas mazu molekulu bibliotēkas un šajā procesā atrada svina savienojumu F0045(S), " saka pētījuma vadošais autors Deniss Volans, PhD, vecākais galvenais zinātnieks. Kompānija. Genentech un bijušais Scripps institūta docents.

Šajā pētījumā komanda centās optimizēt F0045(S) ķīmisko struktūru, lai radītu molekulas ar labākām zālēm līdzīgām īpašībām un specifiskāku spēju saistīties ar vīrusu. Lai sāktu, Volana laboratorija izmantoja "SuFEx klikšķu ķīmiju", kuras aizsācējs bija divkārtējais Nobela prēmijas laureāts un līdzautors C. Barry Sharpless, PhD, lai izveidotu lielu kandidātu bibliotēku ar dažādām sākotnējās F0045(S) struktūras modifikācijām. Skenējot šo bibliotēku, pētnieki identificēja divas molekulas — 4(R) un 6(R) — ar labāku saistīšanās spēju salīdzinājumā ar F0045(S).

Pēc tam Vilsona laboratorija ģenerēja 4(R) un 6(R) rentgenstaru kristāla struktūras, kas saistītas ar gripas hemaglutinīna proteīnu, lai identificētu molekulu saistīšanās vietas, to augstākās saistīšanās spējas mehānismus un jomas, kuras jāuzlabo.

"Mēs parādījām, ka šie inhibitori daudz ciešāk saistās ar vīrusa hemaglutinīna antigēnu nekā sākotnējā svina molekula," saka Vilsons. "Izmantojot klikšķu ķīmiju, mēs faktiski paplašinājām savienojumu spēju mijiedarboties ar gripu, liekot tiem mērķēt uz papildu kabatām uz antigēna virsmas."

Kad pētnieki pārbaudīja 4(R) un 6(R) šūnu kultūrā, lai apstiprinātu to pretvīrusu īpašības un drošību, viņi atklāja, ka 6(R) nav toksisks un tam ir vairāk nekā 200 reižu uzlabota pretvīrusu aktivitāte šūnās. Salīdzinot ar F0045(S).

Visbeidzot, pētnieki izmantoja mērķtiecīgu pieeju, lai vēl vairāk optimizētu 6(R) un izstrādātu savienojumu 7, kas uzrādīja vēl labākas pretvīrusu spējas.

“Šis ir visspēcīgākais līdz šim izstrādātais mazo molekulu hemaglutinīna inhibitors,” saka pētījuma vadošā autore Seija Kitamura, kura strādāja pie projekta kā pēcdoktorantūra Scripps institūtā un tagad ir Alberta Einšteina Medicīnas koledžas docente..

Turpmākajos pētījumos komanda plāno turpināt optimizēt savienojumu 7 un pārbaudīt inhibitoru gripas dzīvnieku modeļos.

"Runājot par iedarbību, būs grūti uzlabot molekulu, taču ir jāņem vērā un jāoptimizē daudzas citas īpašības, piemēram, farmakokinētika, vielmaiņa un šķīdība ūdenī," saka Kitamura.

Tā kā šajā pētījumā izstrādātie inhibitori ir paredzēti tikai H1N1 gripas celmiem, pētnieki strādā, lai izstrādātu līdzīgus inhibitorus arī citiem gripas celmiem, piemēram, H3N2 un H5N1.