Ir izveidotas pirmās cilvēka mini smadzenes ar funkcionālu asins-smadzeņu barjeru

Jauns pētījums, ko veica Cincinnati Children's ekspertu komanda, ir radījis pasaulē pirmās mini cilvēka smadzenes ar pilnībā funkcionējošu hematoencefālisko barjeru (BBB).

Šis nozīmīgais sasniegums, kas publicēts žurnālā Cell Stem Cell, sola paātrināt izpratni un uzlabot dažādu smadzeņu slimību, tostarp insulta, cerebrovaskulāru slimību, ārstēšanu un ārstēšanu. Smadzeņu vēzis, Alcheimera slimība, Hantingtona slimība, Parkinsona slimība un citi neirodeģeneratīvi stāvokļi.

"Autentiska cilvēka BBB modeļa trūkums ir bijis galvenais šķērslis neiroloģisko slimību izpētē," sacīja pētījuma vadošais autore Dr. Ziyuan Guo.

"Mūsu izrāviens ietver cilvēka BBB organoīdu ģenerēšanu no cilvēka pluripotentām cilmes šūnām, kas imitē cilvēka neirovaskulāro attīstību, lai izveidotu precīzu augošo, funkcionējošā smadzeņu audu barjeras attēlojumu. Tas ir nozīmīgs progress, jo pašlaik izmantojam dzīvnieku modeļus. Precīzi neatspoguļo cilvēka smadzeņu attīstību un BBB funkcionalitāti."

Kas ir asins-smadzeņu barjera?

Atšķirībā no pārējā ķermeņa, smadzeņu asinsvados ir papildu slānis ar cieši iesaiņotiem šūnām, kas krasi ierobežo molekulu izmērus, kas no asinsrites var nonākt centrālajā nervu sistēmā (CNS).

Pareizi funkcionējoša barjera atbalsta smadzeņu veselību, novēršot kaitīgu vielu iekļūšanu, vienlaikus ļaujot svarīgām barības vielām sasniegt smadzenes. Tomēr šī pati barjera arī neļauj daudzām potenciāli labvēlīgām zālēm nokļūt smadzenēs. Turklāt, ja BBB neveidojas pareizi vai sāk sadalīties, rodas vai pasliktinās vairāki neiroloģiski traucējumi.

Būtiskas atšķirības starp cilvēku un dzīvnieku smadzenēm ir izraisījušas to, ka daudzas daudzsološas jaunas zāles, kas izstrādātas, izmantojot dzīvnieku modeļus, vēlāk nedarbojas, kā gaidīts izmēģinājumos ar cilvēkiem.

"Tagad, izmantojot cilmes šūnu bioinženieriju, esam izstrādājuši novatorisku platformu, kuras pamatā ir cilvēka cilmes šūnas, kas ļauj pētīt sarežģītos mehānismus, kas regulē BBB funkciju un disfunkciju. Tas sniedz vēl nepieredzētas iespējas jaunu zāļu un terapeitisku iejaukšanos atklāšanai, "saka Guo.

Ilgstošas problēmas pārvarēšana

Pētnieku komandas visā pasaulē sacenšas, lai izstrādātu smadzeņu organoīdus — sīkas, augošas 3D struktūras, kas atdarina smadzeņu veidošanās sākuma stadijas. Atšķirībā no šūnām, kas audzētas plakanā laboratorijas traukā, organoīdu šūnas ir savstarpēji saistītas. Tās pašorganizējas sfēriskās formās un “sazinās” viena ar otru, tāpat kā cilvēka šūnas to dara embrija attīstības laikā.

Cincinnati Children's ir bijis līderis citu veidu organoīdu izstrādē, tostarp pasaulē pirmo funkcionālo zarnu, kuņģa un barības vada organoīdu izstrādē. Taču līdz šim neviens pētniecības centrs nav spējis izveidot smadzeņu organoīdu, kas satur īpašu barjeras slāni, kas atrodams cilvēka smadzeņu asinsvados.

Mēs tos saucam par jaunajiem modeļiem “BBB assembloids”

Pētnieku grupa savu jauno modeli nosauca par "BBB asambleoīdiem". Viņu nosaukums atspoguļo sasniegumu, kas padarīja šo izrāvienu iespējamu. Šajos assemeloīdos ir apvienoti divi dažādi organoīdu veidi: smadzeņu organoīdi, kas atkārto cilvēka smadzeņu audus, un asinsvadu organoīdi, kas atdarina asinsvadu struktūras.

Kombinācijas process sākās ar smadzeņu organoīdiem ar diametru 3–4 milimetri un asinsvadu organoīdiem ar diametru aptuveni 1 milimetru. Apmēram mēneša laikā šīs atsevišķās struktūras saplūda vienā sfērā, kuras diametrs bija nedaudz vairāk par 4 milimetriem (apmēram 1/8 collas jeb apmēram sezama sēkliņas lielumā).

Attēla apraksts: divu veidu organoīdu sapludināšanas process, lai izveidotu cilvēka smadzeņu organoīdu, kas ietver asins-smadzeņu barjeru. Kredīts: Sinsinati bērnu un šūnu cilmes šūnas.

Šie integrētie organoīdi apkopo daudzas sarežģītās neirovaskulārās mijiedarbības, kas novērotas cilvēka smadzenēs, taču tie nav pilnīgi smadzeņu modeļi. Piemēram, audi nesatur imūnās šūnas un tiem nav nekādu savienojumu ar pārējo ķermeņa nervu sistēmu.

Sinsinati bērnu pētniecības grupas ir guvušas citus panākumus dažādu šūnu tipu organoīdu saplūšanā un slāņošanā, lai izveidotu sarežģītākus "nākamās paaudzes organoīdus". Šie sasniegumi ir palīdzējuši sniegt jaunu informāciju par smadzeņu organoīdu radīšanu.

Ir svarīgi atzīmēt, ka BBB asambleoīdus var audzēt, izmantojot neirotipiskas cilvēka cilmes šūnas vai cilmes šūnas no cilvēkiem ar noteiktām smadzeņu slimībām, tādējādi atspoguļojot gēnu variantus un citus apstākļus, kas var izraisīt asins-smadzeņu barjeras disfunkciju. p>

Sākotnējais koncepcijas pierādījums

Lai parādītu jauno asambleoīdu potenciālo lietderību, pētnieku grupa izmantoja no pacienta atvasinātu cilmes šūnu līniju, lai izveidotu asambleoīdus, kas precīzi apkopoja galvenās iezīmes retam smadzeņu stāvoklim, ko sauc par smadzeņu kavernozu malformāciju.

Šis ģenētiskais traucējums, kam raksturīgs asins-smadzeņu barjeras integritātes pārkāpums, izraisa smadzeņu patoloģisku asinsvadu kopu veidošanos, kas pēc izskata bieži atgādina avenes. Traucējumi ievērojami palielina insulta risku.

“Mūsu modelis precīzi atveidoja slimības fenotipu, sniedzot jaunu ieskatu smadzeņu asinsvadu slimību molekulārajā un šūnu patoloģijā,” saka Guo.

Iespējamie lietojumi

Līdzautori redz daudzus iespējamos BBB assembleloīdu pielietojumus:

• Personalizēta zāļu skrīnings: no pacienta iegūtie BBB asambleoīdi var kalpot kā iemiesojums, lai pielāgotu terapiju pacientiem, pamatojoties uz viņu unikālajiem ģenētiskajiem un molekulārajiem profiliem.
• Slimību modelēšana: vairākiem neirovaskulāriem traucējumiem, tostarp retiem un ģenētiski sarežģītiem stāvokļiem, trūkst labu modeļu sistēmu pētniecībai. Panākumi BBB komplektu izveidē varētu paātrināt cilvēka smadzeņu audu modeļu izstrādi vairākiem apstākļiem.
• Augstas caurlaidības zāļu atklāšana: asambliloīdu ražošanas palielināšana var ļaut precīzāk un ātrāk analizēt, vai potenciālās smadzeņu zāles var efektīvi šķērsot BBB.
• Vides toksīnu testēšana: bieži vien pamatojoties uz dzīvnieku modeļu sistēmām, BBB assembleloīdi var palīdzēt novērtēt vides piesārņotāju, farmaceitisko līdzekļu un citu ķīmisko savienojumu toksisko ietekmi.
• Imūnterapijas attīstība. Izpētot BBB lomu neiroiekaisuma un neirodeģeneratīvās slimībās, jauni asammeloīdi var atbalstīt imūnterapijas piegādi smadzenēm.
• Bioinženierijas un biomateriālu izpēte: biomedicīnas inženieri un materiālu zinātnieki var izmantot BBB laboratorijas modeli, lai pārbaudītu jaunus biomateriālus, zāļu piegādes transportlīdzekļus un audu inženierijas stratēģijas.

"Kopumā BBB assembleloīdi ir revolucionāra tehnoloģija ar plašu ietekmi uz neirozinātnēm, zāļu atklāšanu un personalizētu medicīnu," saka Guo.