Zinātnieki ir atklājuši jaunu imūnsupresīvu mehānismu smadzeņu vēža gadījumā

Asociētais profesors Filipo Veglia (Ph.D.) un viņa komanda Vistaras institūtā ir atklājuši galveno mehānismu, ar kura palīdzību glioblastoma — nopietns un bieži letāls smadzeņu vēzis. — nomāc imūnsistēmas darbību, lai audzējs varētu augt, nesastopoties ar organisma aizsargmehānismu pretestību.

Viņu atklājums tika publicēts rakstā "Glikozes vadīta histona laktilācija veicina monocītu izcelsmes makrofāgu imūnsupresīvo aktivitāti glioblastomas gadījumā" Imunitāte.

"Mūsu pētījumi liecina, ka vēža pašsaglabāšanās mehānismus, ja tie ir pietiekami izprasti, var ļoti efektīvi izmantot pret slimību," sacīja Dr. Veglia.

"Es ceru uz turpmākiem pētījumiem par metaboliskās imūnsupresijas mehānismiem glioblastomas gadījumā un ceru, ka mēs turpināsim uzzināt vairāk par to, kā labāk izprast un apkarot šo vēzi."

Līdz šim ir maz pētīts par to, kā no monocītiem iegūti makrofāgi un mikroglia veido imūnsupresīvu audzēja mikrovidi glioblastomas gadījumā.

Veglijas laboratorija pētīja glioblastomas imūnsupresijas šūnu mehānismus un atklāja, ka, glioblastomai progresējot, no monocītiem iegūto makrofāgu skaits sāk pārsniegt mikrogliju skaitu, norādot, ka no monocītiem iegūto makrofāgu pārsvars audzēja mikrovidē ir labvēlīgs vēža attīstībai. Izvairoties no imūnās atbildes reakcijas.

Patiesi, no monocītiem iegūti makrofāgi, bet ne mikroglia, bloķēja T šūnu (imūnās šūnas, kas iznīcina audzēja šūnas) aktivitāti preklīniskajos modeļos un pacientiem. Komanda to apstiprināja, novērtējot preklīniskos glioblastomas modeļus ar mākslīgi samazinātu monocītu izcelsmes makrofāgu skaitu.

Kā gaidīts, modeļi ar mazāk ļaundabīgo makrofāgu audzēja mikrovidē uzrādīja labākus rezultātus salīdzinājumā ar standarta glioblastomas modeļiem.

Glioblastoma veido tikai nedaudz vairāk par pusi no visiem ļaundabīgajiem audzējiem, kas rodas smadzenēs, un pacientiem, kuriem diagnosticēta šī slimība, prognoze ir ārkārtīgi slikta: tikai 25% pacientu izdzīvo pirmo gadu pēc diagnozes noteikšanas. Glioblastoma ir bīstama ne tikai tās atrašanās vietas smadzenēs, bet arī imūnsupresīvās audzēja mikrovides dēļ, kas padara glioblastomu izturīgu pret daudzsološām imūnterapijām.

Programmējot noteiktas imūnās šūnas, piemēram, makrofāgus (no monocītu atvasinātos makrofāgus un mikroglijus), darboties audzēja labā, nevis pret to, glioblastoma rada audzēja mikrovidi, kas ļauj vēzim augt agresīvi, vienlaikus izvairoties no pretvēža. Imūnās atbildes reakcijas.

Mehānisma noskaidrošana

Apstiprinot no monocītiem iegūto makrofāgu lomu, Weglia laboratorija centās precīzi saprast, kā šīs ar vēzi saistītās imūnās šūnas darbojas pret imūnsistēmu.

Viņi sekvencēja makrofāgus, lai noteiktu, vai šūnās ir kādi neparasti gēnu ekspresijas modeļi, kas varētu norādīt uz gēniem, kuriem ir nozīme imūnsupresijā, kā arī pētīja makrofāgu vielmaiņas modeļus, lai saprastu, vai patoloģiska gēnu ekspresija ir saistīta ar metabolismu.

Gēnu un vielmaiņas analīze noveda pie glikozes metabolisma. Virkne testu parādīja, ka no monocītiem iegūti makrofāgi ar paaugstinātu glikozes metabolismu un GLUT1, galvenā glikozes transportētāja, ekspresiju, bloķēja T šūnu darbību, atbrīvojot interleikīnu-10 (IL-10).

Komanda pierādīja, ka glioblastoma traucē glikozes metabolismu šajos makrofāgos, izraisot to imūnsupresiju.

Histonu laktilācija un tās loma

Pētnieki ir atklājuši, ka ar glikozes metabolismu saistīto monocītu makrofāgu imūnsupresīvās aktivitātes atslēga ir procesā, ko sauc par "histona laktilāciju". Histoni ir strukturālie proteīni genomā, kam ir galvenā loma gēnu, piemēram, IL-10, ekspresijā noteiktos kontekstos.

Ātri metabolizējot glikozi, no monocītiem iegūti makrofāgi ražo laktātu, kas ir glikozes metabolisma blakusprodukts. Histoni var kļūt "laktilēti" (tas ir, laktāts ir integrēts histonos), tādējādi histonu organizācija veicina IL-10 ekspresiju, ko ražo no monocītiem iegūti makrofāgi, lai atbalstītu vēža šūnu augšanu.

Problēmas risinājums

Bet kā jūs varat apturēt monocītu izcelsmes makrofāgu imūnsupresīvo darbību, kas saistīta ar glikozes metabolismu? Dr. Veglia un viņa komanda identificēja iespējamo risinājumu: PERK, enzīmu, ko viņi identificēja kā glikozes metabolisma un GLUT1 ekspresijas regulatoru makrofāgos.

Glioblastomas preklīniskajos modeļos mērķēšana uz PERK izjauca histonu laktilāciju un makrofāgu imūnsupresīvo aktivitāti, un kombinācijā ar imūnterapiju bloķēja glioblastomas progresēšanu un izraisīja ilgstošu imunitāti, kas pasargāja smadzenes no audzēja atjaunošanās, kas liecina, ka mērķēšana uz PERK histonu. Laktilācijas ass var būt dzīvotspējīga stratēģija, lai apkarotu šo nāvējošo smadzeņu vēzi.