Zika vakcīna uzrāda daudzsološus rezultātus izmēģinājumos

Npj Vaccines publicēja Zika vīrusa (ZIKV) vakcīnas kandidāta pirmsuniversitātes pētījumu rezultātus, kas salikti uz vīrusam līdzīgu daļiņu (VLP) platformas. Zinātnieki "iestādīja" Zika apvalka proteīna (EDIII) III domēnu uz nanodaļiņas virsmas no Qβ bakteriofāga kapsīda — reģiona, kas ražo ļoti specifiskas neitralizējošas antivielas un ir mazāk iesaistīts krusteniskās reakcijās ar citiem flavivīrusiem (un līdz ar to mazāks ADE, antivielu pastiprināšanas, risks). Šis dizains izrādījās pašadjuvants: nebija nepieciešami papildu imūnās atbildes pastiprinātāji. Divās devās (ar revakcināciju pēc 21 dienas) vakcīna izraisīja spēcīgu Th1 atbildes reakciju un neitralizējošas antivielas pelēm, un dzīvniekiem, kas ir uzņēmīgi pret Zika vīrusu (modelis ar defektīvu interferona atbildes reakciju), tā novērsa smadzeņu un sēklinieku bojājumus pēc inficēšanās.

Pētījuma pamatojums

Zika vīruss ir flavivīruss, ko galvenokārt pārnēsā Aedes odi, bet arī vertikāli (no mātes auglim), seksuāli un ar asinīm. Lielākajai daļai pieaugušo infekcija ir viegla, bet, inficējoties grūtniecības laikā, vīruss var inficēt placentu un augļa smadzeņu audus, izraisot iedzimtu Zika sindromu (tostarp mikrocefāliju un acu bojājumus). Vīruss ir atklāts arī spermā, kas veicina seksuālo pārnesi un padara profilaksi kritiski svarīgu reproduktīvajai veselībai.

Neskatoties uz intensīvu pretlīdzekļu izstrādi pēc 2015.–2016. gada epidēmijas, joprojām nav licencētu Zika vīrusa vakcīnu. Pastāv vairāki šķēršļi: saslimstības samazināšanās ir apgrūtinājusi liela mēroga III fāzes pētījumu veikšanu, finansējums un nozares interese ir mazinājusies, un radniecīgo flavivīrusu bioloģija palielina antivielu mediētas pastiprināšanas (ADE) risku, kur savstarpēji reaģējošas, vāji neitralizējošas antivielas (piemēram, tādas, kas novērotas pēc denges drudža) var pastiprināt infekciju. Tāpēc vakcīnu kandidāti novērtē tādus dizainus, kas vērsti pret tipam specifiskiem neitralizējošiem epitopiem un samazina savstarpējās reakcijas.

Viens no šiem “šaurajiem” mērķiem tiek uzskatīts par apvalka proteīna (EDIII) III domēnu: cilvēkiem pēc Zikas vīrusa ievērojama daļa spēcīgu neitralizējošo antivielu ir vērstas tieši uz šo vietu, un pats EDIII satur receptoru saistīšanās motīvu un mazāk “pārklājas” ar denges drudzi salīdzinājumā ar citiem E proteīna reģioniem. Tāpēc EDIII tiek aktīvi izmantots olbaltumvielu, nanodaļiņu un vektoru vakcīnu izstrādē, cerot iegūt ļoti specifisku neitralizējošu reakciju ar zemāku ADE risku.

Lai "pastiprinātu" šādu punktveida mērķu imunogenitāti bez liekām piedevām, bieži tiek izmantotas vīrusam līdzīgas daļiņas (VLP). Tās atdarina vīrusa izmēru un ģeometriju, atkārtoti un regulāri atkārto epitopus, labi iekļūst limfmezglos un efektīvi aktivizē B šūnas. Bakteriofāgu platformas (piemēram, Qβ) ļauj ķīmiski piestiprināt domēnus, piemēram, EDIII, "tukšo" kapsīdu virsmai - rezultāts ir kompakts, drošs "ezis" bez ģenētiskā materiāla, kas bieži darbojas kā "pašadjuvants". Šai pieejai jau ir ilga vēsture preklīniskajos pētījumos un vairākās reģistrētās VLP vakcīnās pret citām infekcijām.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Zika vīruss joprojām galvenokārt apdraud grūtnieces: vīruss inficē placentu un augļa neironu prekursoru šūnas, palielinot iedzimta Zika sindroma ar mikrocefāliju un smagiem attīstības traucējumiem risku; sēklas šķidrumā vīruss var saglabāties mēnešiem ilgi, veicinot seksuālu pārnešanu. Neskatoties uz daudzu gadu darbu, joprojām nav licencētu vakcīnu; turklāt jebkuram risinājumam jābūt pēc iespējas drošākam, ņemot vērā zināmo ADE problēmu radniecīgos flavivīrusos (piemēram, denges drudža vīrusā). Jaunais kandidāts risina abas problēmas: tas ir vērsts pret EDIII (tipam specifiskāku mērķi) un neprasa ārējus adjuvantus, kas vienkāršo formulu un potenciāli samazina riskus.

Kā vakcīna darbojas (un kāpēc uzmanības centrā ir EDIII un VLP)

Šī konstrukcija ir “ezis” tipa nanodaļiņa: EDIII mērķi tiek ķīmiski “piešūti” pie ikosaedriskā Qβ karkasa (≈27 nm), un iegūtā sfēra izaug līdz ≈47 nm – tieši piemērota imūnsistēmas “gaumei”. VLP atkārtoti un regulāri atkārto epitopus, tieši aktivizē B šūnas un tos viegli “notver” antigēnus prezentējošās šūnas, kas kopumā paātrina IgG ražošanu un sekundārās atbildes kvalitāti. Pats EDIII tika iegūts E. coli un, izmantojot standarta linkerus (SMPH/SATA), savienots ar VLP bez vīrusu RNS un dzīviem vīrusiem. Šis dizains ir gan imunogēns, gan drošs.

Ko parādīja eksperimenti: imunogenitāte un aizsardzība — soli pa solim

Sešu neatkarīgu eksperimentu sērijā autori pārbaudīja gan imūnreakciju (savvaļas tipa C57BL/6 celms), gan reālu aizsardzību infekcijas laikā (jutīgs G129 modelis ar I tipa interferona receptora deficītu). Shēma bija primārā deva + pastiprinātāja deva pēc 21 dienas; EDIII-QβVLP devas 20 vai 50 μg.

• Humorālā reakcija. Pēc divām vakcinācijām neitralizējošo antivielu titri lielākajai daļai peļu atšķaidījumā ≈1:80 nomāca ZIKV citopātisko efektu; proteīns EDIII atsevišķi bez "nosēšanās" uz VLP šādas antivielas neražoja. IgG2b/IgG1 attiecība mainījās Th1 virzienā, kas ir raksturīgs pretvīrusu profilam.
• Šūnu reakcija. Vakcinēto dzīvnieku liesā palielinājās IFN-γ un TNF-α sekrēcija, palielinājās efektora T šūnu (CD38^high, CD62L^low) īpatsvars un palielinājās CD4+ TNF-α+ / IL-2+ populācija, ja nebija “alerģiska” IL-4.
• Orgānu aizsardzība infekcijas laikā. Divas nedēļas pēc revakcinācijas G129 pelēm tika ievadīts 10^5 PFU Brazīlijas ZIKV celma. Kontroles grupai bija svara zudums, augsts vīrusu titrs aknās, nierēs, olnīcās un īpaši smadzenēs; histoloģijā tika konstatēta nekroze un mikroasiņošana smadzeņu garozā un vidussmadzenēs. Vakcinētie dzīvnieki saglabāja savu svaru, vīrusu līmenis orgānos bija tik tikko nosakāms, un smadzenes izskatījās kā veseliem dzīvniekiem. Tēviņiem vakcīna novērsa sēklinieku atrofiju, saglabājot sēklas kanāliņu izmēru, svaru un normālu arhitektūru.

Ar ko šī pieeja atšķiras no iepriekšējām?

• Lai uztvertu neitralizējošas un tipam specifiskas antivielas un samazinātu “krustošanās” epitopu iesaistīšanos, kas teorētiski varētu veicināt ADE, tiek izvēlēta šaura mērķauditorijas atlase, nevis “visa aploksne”, EDIII.
• Pašadjuvanta platforma. Pašas Qβ-VLP darbojas "kā adjuvants", novēršot nepieciešamību pēc papildu piedevām, kā arī vienkārša biotehnoloģiska ražošana (EDIII no E. coli, ķīmiskā konjugācija).
• Orgānu aizsardzība kā mērķa kritērijs. Autori aplūkoja ne tikai titrus, bet arī funkcionālos rezultātus – smadzeņu un sēklinieku histoloģiju, kas ir īpaši svarīga Zikas vīrusa patoģenēzes kontekstā.

Kur ir piesardzība?

Šis ir preklīnisks pētījums ar pelēm. G129 modelis ir paaugstināta jutība pret vīrusu un nav identisks cilvēkiem paredzētajam; devas un vakcinācijas intervāli ir eksperimentāli. Neitralizācijas titrs ( CPE-VNT ~1:80 ) ir labs vadlīniju rādītājs pelēm, taču to nevar tieši pārnest, lai prognozētu aizsardzību cilvēkiem. Lai gan EDIII izvēle ir paredzēta, lai samazinātu ADE riskus, galīgo lēmumu pieņems tikai daudzlīmeņu preklīniskā testēšana (tostarp ar primātiem, kas nav cilvēki) un klīniskās fāzes.

Kāda ir nākamā loģiskā rīcība autoriem un regulatoriem?

• Paplašināt preklīniskos pētījumus: pārbaudīt drošību/efektivitāti grūtniecības modeļos un primātiem; precizēt devu un lietošanas shēmu; pārbaudīt celmu aizsardzības apjomu un ilgumu.
• Salīdziniet platformas: kails EDIII, EDIII-VLP, mRNS-EDIII, savstarpējas vektoru kombinācijas neitralizācijai, T šūnu reakcijai un orgānu patoloģijai.
• Uzraudzības uzraudzība: sporādisku uzliesmojumu kontekstā (Indijā, Brazīlijā) prioritāte ir I fāzes sagatavotība pieaugušajiem, kam seko rūpīga paplašināšana uz neaizsargātām grupām.

Īsa pamācība: Kas ir VLP vakcīnas un kāpēc tās ir iecienītas?

• Nav genoma — nav replikācijas riska. VLP atdarina vīrusa formu, bet iekšpusē ir tukšas.
• Vairāki epitopu "demonstrācijas" piemēri. Signāla atkārtošanās pastiprina B šūnu aktivāciju.
• Izmērs ir "atbilstošs" limfātiskajai sistēmai. Daļiņas, kuru izmērs ir ≈20–100 nm, efektīvi iekļūst limfmezglos un saskaras ar T-folikulu šūnām.
• Elastīga ķīmija. Dažādus antigēnus var pakārt uz viena "ietvara" - ērti platformas izstrādei.

Konteksts: Kāpēc sacensība par Zika vakcīnu vēl nav beigusies

Pat ārpus lielām epidēmijām Zika vīruss nekur nav pazudis: riska zonās dzīvo miljardi cilvēku, Aedes vīrusu nesēji paplašina savu izplatības areālu, vīrusa pārnešana ir iespējama ne tikai ar odu palīdzību, bet arī vertikāli/seksuāli/caur asinīm. Infekcija grūtniecības laikā var izraisīt smagus attīstības defektus – sākot no mikrocefālijas līdz kognitīviem traucējumiem –, kas vakcīnu padara par reproduktīvās veselības problēmu.

Pētījuma avots: Côrtes N. et al. Uz VLP balstīta vakcīna aizsargā pret Zikas vīrusa infekciju un novērš smadzeņu un sēklinieku bojājumus. npj Vaccines, 2025. gada 27. maijs (10. sējums, 107. raksts). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4