Zāles pārprogrammē makrofāgus un kavē prostatas un urīnpūšļa audzēju augšanu.

Saskaņā ar Džona Hopkinsa Kimmela vēža centra un Blumberga Kimmela vēža imunoterapijas institūta, kā arī Džona Hopkinsa zāļu atklāšanas pētniecības grupas zinātnieku atklājumu, jauna terapija, kas pārprogrammē imūnās šūnas, lai pastiprinātu pretvēža aktivitāti, ir palīdzējusi samazināt grūti ārstējamus prostatas un urīnpūšļa audzējus pelēm.

Imunoterapijas, kas palīdz imūnsistēmai atpazīt un cīnīties ar audzējiem, ir revolucionizējušas daudzu vēža veidu ārstēšanu. Tomēr šīs terapijas, kas veicina audzējus iznīcinošo T šūnu veidošanos un aktivāciju, nav bijušas efektīvas pret agresīvām prostatas un urīnpūšļa vēža formām.

Onkoloģijas nozare jau sen ir cīnījusies, lai saprastu, kāpēc imunoterapijas nedarbojas efektīvi pret šiem vēža veidiem un kā uzlabot to sniegumu. Pētījuma vecākā autore, Džona Hopkinsa universitātes onkoloģijas profesore un doktore Jelani Zarifa, un viņa kolēģi aizdomās turēja, ka vainojamas ir imūnās šūnas, ko sauc par makrofāgiem. Dažos gadījumos makrofāgi palīdz audzējiem augt un nomāc T šūnu aktivitāti, vājinot imūnreakciju pret vēzi.

"Mūsu darba uzmanības centrā ir imūnsupresīvu ar audzēju saistītu makrofāgu pārprogrammēšana imūnās šūnās, kas stimulē pretvēža reakciju, lai uzlabotu terapeitiskās atbildes reakcijas uz imunoterapijām un citām standarta vēža ārstēšanas metodēm," saka Zarifs.

Imūnsupresīvie makrofāgi ir atkarīgi no aminoskābes glutamīna. Zarifs un viņa kolēģi iepriekš pierādīja, ka makrofāgu prekursori, ko sauc par monocītiem, attīstās par imunitāti aktivizējošiem makrofāgiem, ja tos audzē laboratorijā bez glutamīna. Turpretī, kad monocīti tiek audzēti ar glutamīnu, tie kļūst par imunitāti nomācošiem makrofāgiem.

Zarifs un viņa komanda izvirzīja hipotēzi, ka zāles, kas bloķē imūnšūnu piekļuvi glutamīnam, novirzīs makrofāgu līdzsvaru uz imūnstimulējošo tipu un palīdzēs samazināt audzējus. Pētījumi liecina, ka zāles, ko sauc par 6-diazo-5-okso-L-norleicīnu (DON), kas atņem audzējiem glutamīnu, samazina audzējus, kuru augšanai ir nepieciešams glutamīns. Tomēr zāļu izstrāde kā vēža terapija tika apturēta pirms vairākiem gadu desmitiem tā kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un kaitīgo blakusparādību dēļ.

Tā vietā Zarifs izmantoja eksperimentālu glutamīnu bloķējošu medikamentu, ko izstrādāja pētījuma līdzautori Barbara Slusher, PhD, Džonatana Hopkinsa zāļu atklāšanas pētniecības grupas direktore, un Džonatans Pauels, MD, bijušais Blumberga-Kimmela vēža imunoterapijas institūta asociētais direktors. Medikaments JHU083 ir molekulas veids, ko sauc par priekšzālēm, kuras šūnas ķermeņa iekšienē pārvērš par aktīvām zālēm.

Konkrēti, JHU083 var pārvērsties aktīvajā, glutamīnu bloķējošajā formā tikai audzēja iekšienē, novēršot kaitīgas blakusparādības citur organismā. Pētījumi liecina, ka zāles samazina audzējus, samazina vēža izplatību un palielina izdzīvošanas rādītājus dzīvniekiem ar ādas, resnās zarnas, asins un smadzeņu vēzi, kā arī dažām grūti ārstējamām krūts vēža formām.

"Barbara Slushere un viņas komanda ir mainījušas zāļu ķīmisko sastāvu tā, lai tās neaktīvi cirkulētu visā organismā un tiktu aktivizētas tikai tad, kad tās skar vēža šūnas," skaidro Zarifs. "Tā kā aktīvā forma izdalās tikai vēža šūnās, var ievadīt mazākas devas, vēl vairāk samazinot blakusparādību risku."

Zarifs un viņa kolēģi pierādīja, ka JHU083 bloķēja glutamīna izmantošanu prostatas un urīnpūšļa audzējos pelēm, samazinot audzēja augšanu un izraisot audzēja šūnu nāvi. Tas arī pārprogrammēja imunitāti nomācošus makrofāgus par imunitāti stimulējošiem makrofāgiem. Paši makrofāgi sāka iznīcināt audzēja šūnas. Tie arī palīdzēja piesaistīt audzējiem T šūnas un dabiskās killeršūnas.

Pievienojot imunoterapiju, ko sauc par kontrolpunktu inhibitoru, kas veicina T šūnu aktivāciju audzējos, JHU083 iedarbība nepalielinājās. Zarifs paskaidroja, ka tas, visticamāk, ir tāpēc, ka ar JHU083 ārstētajiem audzējiem jau bija liela pretvēža imūnā aktivitāte.

"JHU083 varētu būt daudzsološa pretvēža terapija audzējiem ar imūnsupresīviem makrofāgiem un pārāk maz T šūnu," viņš saka. "Tas varētu būt arī daudzsološs līdzeklis audzējiem, kas nereaģē uz kontrolpunktu inhibitoriem."

Zarifs plāno sadarboties ar kolēģiem Džona Hopkinsa universitātē, lai sāktu JHU083 klīnisko pētījumu pacientiem ar grūti ārstējamām prostatas vai urīnpūšļa vēža formām, lai pārbaudītu, vai tas samazina audzējus un novērš metastāzes. Viņi arī vēlas turpināt pētīt, vai JHU083 kombinēšana ar citām ārstēšanas metodēm uzlabo tā efektivitāti pret audzējiem.

Pētījums tika publicēts žurnālā Cancer Immunology Research.