Zāles pārprogrammē makrofāgus un nomāc prostatas un urīnpūšļa audzēju augšanu

Jauna terapija, kas pārprogrammē imūnās šūnas, lai uzlabotu pretaudzēju aktivitāti, ir palīdzējusi samazināt grūti ārstējamos prostatas un urīnpūšļa audzējus. Stils> pelēm. Šo atklājumu veica Onkoloģijas centra zinātnieki. Kimmels Džons Hopkinss un Bloomberg~Kimmel vēža imūnterapijas institūts, kā arī Džona Hopkinsa zāļu attīstības pētniecības grupa.

Imunoterapijas, kas palīdz imūnsistēmai atpazīt un cīnīties ar audzējiem, ir radījušas revolūciju daudzu vēža veidu ārstēšanā. Tomēr šīs terapijas, kas uzlabo tādu T šūnu veidošanos un aktivāciju, kuras nogalina audzēja šūnas, nav bijušas efektīvas pret agresīvām prostatas un urīnpūšļa vēža formām.

Onkoloģijas nozare jau sen ir cīnījusies, lai saprastu, kāpēc imūnterapijas nedarbojas efektīvi pret šiem vēža veidiem un kā uzlabot to veiktspēju. Pētījuma vecākajai autorei Dželanai Zarifai, Ph.D., onkoloģijas profesorei Džona Hopkinsai, un viņa kolēģiem bija aizdomas, ka vainojamas imūnās šūnas, ko sauc par makrofāgiem. Dažos apstākļos makrofāgi palīdz audzējiem augt un nomāc T-šūnu aktivitāti, vājinot imūnreakciju pret vēzi.

“Mūsu darba mērķis ir pārprogrammēt imūnsistēmu nomācošus ar audzēju saistītus makrofāgus imūnās šūnās, kas stimulē pretvēža reakcijas, lai uzlabotu terapeitisko reakciju uz imūnterapiju un citiem standarta vēža ārstēšanas veidiem,” saka Zarifs.

Imūnu nomācošie makrofāgi ir atkarīgi no aminoskābes glutamīna. Zarifs un kolēģi iepriekš parādīja, ka makrofāgu prekursori, ko sauc par monocītiem, attīstās par imunitāti aktivizējošiem makrofāgiem, ja tos audzē in vitro bez glutamīna. Turpretim, kultivējot monocītus ar glutamīnu, tie kļūst par imūnsistēmu nomācošiem makrofāgiem.

Zarifs un viņa komanda izvirzīja hipotēzi, ka zāles, kas bloķē imūno šūnu piekļuvi glutamīnam, novirzīs makrofāgu līdzsvaru pret imunitāti veicinošo veidu un palīdzēs samazināt audzēju skaitu. Pētījumi liecina, ka zāles, ko sauc par 6-diazo-5-okso-L-norleicīnu (DON), kas atņem audzējiem glutamīnu, samazina audzējus, kuru augšana ir atkarīga no glutamīna. Tomēr šīs zāles kā vēža terapijas izstrāde tika pārtraukta pirms gadu desmitiem, jo tās ir toksiskas kuņģa-zarnu traktam un kaitīgas blakusparādības.

Tā vietā Zarifs izmantoja eksperimentālu glutamīnu bloķējošu medikamentu, ko izstrādāja pētījuma līdzautore Barbara Slusher, Ph.D., Džona Hopkinsa zāļu izstrādes pētniecības grupas direktore un Džonatans Pauels, M.D., Ph.D., bijušais līdzstrādnieks. Bloomberg ~ Kimmel vēža imūnterapijas institūta direktors. Zāles JHU083 ir molekulas veids, ko sauc par prodrag, ko šūnas organismā pārvērš par aktīvajām zālēm.

Konkrēti, JHU083 var pārvērsties par savu aktīvo glutamīnu bloķējošo formu tikai audzējā, novēršot kaitīgas blakusparādības citur organismā. Pētījumi liecina, ka zāles samazina audzējus, samazina vēža izplatību un palielina dzīvildzi dzīvniekiem ar ādas, resnās zarnas, asins un smadzeņu vēzi, kā arī dažām grūti ārstējamām piena dziedzeru vēža formām.

"Barbara Slušere un viņas komanda mainīja zāļu ķīmisko sastāvu tā, lai tās neaktīvi cirkulētu visā ķermenī un tiktu aktivizētas tikai tad, kad tās nonāk vēža šūnās," skaidro Zarifs. "Tā kā aktīvā forma izdalās tikai vēža šūnās, var ievadīt mazākas devas, vēl vairāk samazinot blakusparādību risku."

Zarifs un kolēģi parādīja, ka JHU083 bloķēja glutamīna lietošanu prostatas un urīnpūšļa audzējos pelēm, samazinot audzēja augšanu un izraisot audzēja šūnu nāvi. Tas arī pārprogrammēja imūnsistēmu nomācošus makrofāgus par imunitāti stimulējošiem makrofāgiem. Paši makrofāgi sāka iznīcināt audzēja šūnas. Tie arī palīdzēja audzējiem piesaistīt T šūnas un dabiskās killer šūnas.

Imūnterapijas, ko sauc par kontrolpunkta inhibitoru, pievienošana, kas uzlabo T-šūnu aktivāciju audzējos, nepalielināja JHU083 iedarbību. Zarifs paskaidroja, ka tas, iespējams, bija tāpēc, ka ar JHU083 ārstētajiem audzējiem jau bija liela pretvēža imūnā aktivitāte.

"JHU083 var būt daudzsološa pretvēža terapija audzējiem ar imūnsupresīviem makrofāgiem un pārāk mazām T šūnām," viņš saka. "Tā var būt arī daudzsološa ārstēšana audzējiem, kas nereaģē uz kontrolpunktu inhibitoriem."

Zarif plāno sadarboties ar kolēģiem no Johns Hopkins, lai uzsāktu JHU083 klīnisko izpēti pacientiem ar grūti ārstējamu prostatas vai urīnpūšļa vēzi, lai pārbaudītu, vai tas samazina audzējus un novērš metastāzes. Viņi arī vēlas turpināt pētīt, vai JHU083 apvienošana ar citām ārstēšanas metodēm uzlabo tā efektivitāti pret audzējiem.

Pētījums tika publicēts žurnālā Cancer Immunology Research.