Tiek atklāts jauns proteīns, kas kļūs par diabēta ārstēšanas mērķi

Pamatlīmenī diabēts ir slimība, ko izraisa stresa. Mikroskopiskais stress, kas izraisa iekaisumu un aizkavē insulīna aizkuņģa dziedzera veidošanos, kā arī sistēmisku stresu, ko izraisa cukura līmeni asinīs regulējošais hormons. Zinātnieki no Kalifornijas universitātes Sanfrancisko (Kalifornijas Universitātes, San Francisco, UCSF) atklāja molekulas, kas spēlē galveno lomu pieaugumu stresa sākumposmā diabētu - proteīna TXNIP (thioredoxin-mijiedarbojoties proteīna). Šī molekula stimulē iekaisuma procesa attīstību, izraisot aizkuņģa dziedzera šūnu, kas ražo insulīnu, nāvi.

Pētījuma rezultāti ir publicēti žurnālā Cell Metabolism paralēli ar zinātnieku darbu no Vašingtonas universitātes St Louisā (Vašingtonas universitāte St Louisā).

Šis pētījums var saukt par ceļa karti attīstībai jaunu medikamentu, darbības mehānismu, kas bloķē TXNIP sekas un novērstu vai apturētu, tādējādi attīstība šā olbaltumvielu papildināts iekaisuma process. Zinātnieki, kas strādā šajā jomā, uzskata, ka šī stratēģija var dot labumu pacientiem slimības agrīnajā stadijā, kad cukura diabēts tikai sāk attīstīties vai tuvākajā nākotnē attīstīties (šis periods tiek saukts par "medusmēnesi").

Daudzi klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka uztura izmaiņas un citas pieejas, var aizkavēt diabēta dažiem cilvēkiem, un pat novērst tās attīstību citās. Galvenais mērķis šajā pētījumā - atrast veidu, kā pagarināt "medusmēnesi" uz nenoteiktu laiku, skaidro tās direktors Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, asociētais profesors medicīnā UCSF un pētnieks UCSF Diabetes Center (UCSF Diabēta centrs) un Kalifornijas institūta kvantitatīvo biosciences (Kalifornijas kvantitatīvo biozinātņu institūts).

Cukura diabēts ir specializēto aizkuņģa dziedzera šūnu - beta šūnu, hormonu ražojošā insulīna, regulējoša cukura līmeņa asinīs funkciju pārtraukšana. Viena beta šūna var sintezēt vienu miljonu insulīna molekulu minūtē. Tas nozīmē, ka apmēram miljardu veselīgu aizkuņģa dziedzera beta šūnu veido vairāk insulīna molekulu gadā nekā smilšu graudi jebkurā pludmalē un jebkurā pasaules tuksnesī. Ja beta šūnas mirst, aizkuņģa dziedzeris nespēj ražot pietiekami daudz insulīna, un organisms nespēj uzturēt pienācīgu cukura līmeni asinīs. Tas tieši notiek ar cukura diabētu.

Pēdējos gados veiktie pētījumi ir ļāvuši Dr. Pope un viņa kolēģiem secināt, ka endoplazmas retikuluma (ER) stresa ir beta šūnu un diabēta iznīcināšanas pamatā.

Endoplazmas retikulums atrodas jebkurā šūnā, un tās membrānas pārklāti struktūras ir skaidri redzamas mikroskopā. Visās šūnās ER spēlē svarīgu lomu, palīdzot apstrādāt un koagulēt to sintezētos proteīnus. Bet beta šūnām šī struktūra ir īpaši nozīmīga, pateicoties to specializētajai funkcijai - insulīna sekrēcijai.

In endoplazmatiskais tīkls (ER), lai neatgriezeniski augstu izvērsusies olbaltumvielu uzkrāšanos izraisīt hyperactivation no intracelulāro signālceļu, ko sauc par reakciju uz izvērsusies olbaltumvielām (nesalocītā olbaltumvielu atbildes, UPR), kura mērķis ir dot iespēju programmu apoptozes. Zinātnieki ir noskaidrojuši, ka olbaltumviela TXNIP ir svarīga mezglu "termināla atbildot uz atlocītā olbaltumvielām." Protein TXNIP strauji izraisītas IRE1α, bifunkcionāls kināzes / endoribonuclease (RNase) endoplazmatiskais tīkls. Hiperaktīvs IRE1α olbaltumvielas palielina stabilitāti mRNS TXNIP samazinot līmeni destabilizējošas TXNIP microRNA Mir-17. Savukārt, palielināts olbaltumvielu līmenis TXNIP aktivizē inflamasomu NLRP3, izraisot šķelšanu procaspase-1 un interleikīna 1β (IL-1β) mice Akita noņemšana txnip gēns samazina nāvi aizkuņģa dziedzera beta-šūnu stresa ER laikā un nomāc diabēta nepareiza pakāpeniskas proinsulīna . Visbeidzot, mazu molekulu inhibitoriem RNase IRE1α inhibēt sintēze TXNIP, bloķējot sekrēciju IL-1β. Tādējādi, ceļš IRE1α-TXNIP termināls izmantot kā atbildi uz atlocītā proteīniem, lai stimulētu aseptisku iekaisumu un programmētu šūnu nāvi un varētu būt mērķis, lai izstrādātu efektīvu medikamentu raýoøanai šūnu deģenerācijas saslimšanas.

Ja jūs pieņemat beta šūnu miniatūrā rūpnīcā, ER var saukt par kuģniecības noliktavu - vietu, kur gala produkts ir skaisti iepakots, piegādāts ar adreses etiķetēm un nosūtīts uz galamērķi.

Veselu šūnu endoplazmas retikulums ir līdzīgs labi organizētam noliktavam: preces ātri pārstrādā, iepako un nosūta. Un ER stresa stāvoklī atgādina drupas ar brīvu neiepakotu kravu visur. Jo ilgāk tas turpinās, jo vairāk viss nokrīt, un ķermeņa radikāli risina šo problēmu: tas gandrīz gandrina rūpnīcu uz zemes un aizver noliktavu.

Zinātniskajā izpratnē šūnas ierosina ER, kas tiek saukts par "reakciju uz neizšķīdušām olbaltumvielām". Šis process aktivizē iekaisumu, ko nodrošina interleukīna-1 olbaltumviela (IL-1), un galu galā ietver apoptozes programmas ieprogrammētu šūnu nāvi.

Ķermeņa mērogā šādi zaudējumi nav tik briesmīgi: aizkuņģa dziedzerī ir aptuveni miljards beta šūnu, lielākā daļa cilvēku var atļauties luksusa zaudēt nelielu daudzumu no tiem. Problēma ir tāda, ka ļoti daudz cilvēku gūst pārāk daudz "noliktavu".

"Aizkuņģa dziedzeram nav tik lielas rezerves - ja šīs šūnas sāk mirt, atlikušajiem ir jāstrādā" diviem, "skaidro Dr. Papa. Lūzuma laikā lūzums tiek sadalīts un attīstās diabēts.

Atzīstot iekaisuma procesa nozīmi diabēta attīstībā, vairāki farmācijas uzņēmumi jau veic jaunu zāļu klīniskās izpētes, kuru mērķis ir olbaltumvielu interleukīns-1.

Savā darbā Dr. Pāvests un viņa kolēģi uzsver lomu līdz šim nepietiekami galvenais spēlētājs šajā procesā - TXNIP olbaltumvielu - kā jaunu mērķa narkotikām: TXNIP ir iesaistīts uzsākšanas destruktīvas stresa UR atbildot uz izvērsusies olbaltumvielām, iekaisums un šūnu nāvi.

Pētnieki atklāja, ka šī procesa sākumā IRE1 proteīns ierosina TXNIP, kas tieši noved pie IL-1 sintēzes un iekaisuma. TXNIP noņemšana no vienādojuma pasargā šūnas no nāves. Patiešām, kad pelēm bez TXNIP tiek šķērsoti dzīvnieki, kam ir tendence attīstīties diabētu, pēcnācēji pilnīgi ir imūni no šīs slimības, jo to insulīnus ražojošās beta šūnas spēj izdzīvot.

Saskaņā ar Dr Papa teikto, TXNIP inhibīcija cilvēkiem var aizsargāt viņu beta šūnas, iespējams, aizkavējot diabēta iestāšanos - ideja, kas tagad ir jāattīsta un visbeidzot jāpārbauda klīniskajos pētījumos.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]