Proteomikas analīze atklāj novecošanās trajektorijas 13 cilvēka orgānos

Ķīnas Zinātņu akadēmijas vadīta starptautiska pētnieku komanda ir izveidojusi cilvēka novecošanās proteomikas atlantu, kas balstīts uz 13 orgāniem, identificējot audu specifiskos bioloģiskos pulksteņus, transkriptomu-proteomu neatbilstību un sekretētos proteīnus, kas var paātrināt sistēmisko pasliktināšanos.

Konteksts: Kāpēc tas ir svarīgi?

Orgānu novecošanās ir galvenais faktors, kas palielina ievainojamību pret hroniskām slimībām. Iepriekš uzmanība tika pievērsta plazmas olbaltumvielām un DNS metilēšanai, taču sistemātiska olbaltumvielu novecošanās kartēšana visos orgānos nebija veikta. Jaunais proteomikas atlants aizpilda šo robu.

Ko pētnieki darīja

• Rakstā "Visaptveroši cilvēka proteomu profili 50 gadu dzīves laikā atklāj novecošanās trajektorijas un parakstus" ( Cell journal) zinātnieki veica daudzu audu proteomikas analīzi, aptverot piecas pieaugušo dzīves desmitgades.
• Tika analizēti 76 cilvēku vecumā no 14 līdz 68 gadiem paraugi: kopumā 516 audu paraugi + plazma.
• Tika izmantota augstas precizitātes masas spektrometriskā profilēšana un paralēla transkriptomiskā analīze.

Galvenie rezultāti

Kvantitatīvie dati:

• Tika izmērīti vairāk nekā 12 700 olbaltumvielu no sirds un asinsvadu, gremošanas, imūnās, endokrīnās, elpošanas, ādas un muskuļu un skeleta sistēmām.
• Kodola un mitohondriju olbaltumvielas bija dominējošas, īpaši audos ar augstu vielmaiņas aktivitāti.

RNS un olbaltumvielu savienojuma traucējumi:

• Visos orgānos ar vecumu novērojama mRNS un olbaltumvielu līmeņa korelācijas samazināšanās, īpaši liesā, limfmezglos un muskuļos.
• Samazinājās arī olbaltumvielu daudzums, kas ir atbildīgas par sintēzi, locīšanos un izmantošanu: ribosomu apakšvienības, šaperoni utt.

Olbaltumvielu novecošanās triāde:

• Tika konstatēta amiloīdu proteīnu (SAA1, SAA2), imūnglobulīnu un komplementa faktoru uzkrāšanās.
• Autori aprakstīja amiloīda-imūnglobulīna-komplementa asi, kas veicina iekaisumu un norāda uz olbaltumvielu kvalitātes kontroles sabrukumu šūnās un tās saistību ar sistēmiskām problēmām.

Bioloģiskais pulkstenis un orgāniem specifiska novecošanās

• Lai novērtētu dažādu audu bioloģisko vecumu (izmantojot elastīgo tīkla regresiju), tika izveidots proteomiskais pulkstenis.
• Prognozes precizitāte: Spīrmena koeficienti no 0,74 līdz 0,95.
• TIMP3 (metaloproteināžu inhibitors) — tika iekļauts 9 orgānu specifiskos modeļos.
• Visizteiktākās izmaiņas ir aortā, īpaši vecumā no 45 līdz 55 gadiem.

Sekretētie proteīni un starporganisko mijiedarbība

• Ir identificēti proteīni, kas veicina novecošanos sistēmiskā līmenī.
• CXCL12, ar SASP (novecojošs sekrēcijas fenotips) saistīts hemokīns, tika paaugstināts 9 audos.
• Aorta, liesa un virsnieru dziedzeri ar vecumu kļuva par galvenajiem starporgānu komunikācijas avotiem.

"Senohab" ir novecošanās signālu avots:

• Tika identificēti 24 plazmas ligandu-receptoru pāri, kas saistīti ar novecojošām šūnām.
• Aortu sauc par "senohubu" - centrālo mezglu, kas ierosina starporganu novecošanos.

Iniciatoru molekulu piemēri

• GAS6 (TAM receptora ligands):

• Ar vecumu tas uzkrājas plazmā un aortā.
• Izraisa endotēlija un gludo muskuļu šūnu novecošanos, iekaisumu un angioģenēzes traucējumus.
• Pelēm, kurām injicēja GAS6, tika novērots asinsvadu iekaisums, samazināta fiziskā aktivitāte un audu deģenerācija.

• GPNMB:

• Tas izraisīja arī novecošanās, iekaisuma un samazinātas šūnu migrācijas un angioģenēzes spējas marķierus.
• Pelēm tas pasliktināja motorisko funkciju un palielināja asinsvadu iekaisumu.

Papildu novērojumi

• Vispārēja epigenetiska nestabilitāte;
• Koordinēta mitohondriju funkcijas samazināšanās;
• Olbaltumvielu kompleksu pārveidošana;
• Agrīna novecošanās pazīme nāk no virsnieru dziedzeriem.

Secinājums

Pētījums rāda, ka asinsvadu audi darbojas kā novecošanās sensori un raidītāji, un izdalītie proteīni (piemēram, GAS6 un GPNMB) darbojas kā starporganisko novecošanās molekulārie aģenti.

Iegūtais novecošanās proteomikas atlants ir resurss, kas varētu novest pie jaunām pieejām bioloģiskā vecuma diagnostikā, ar vecumu saistītu slimību profilaksē un terapijā.