Pētījumā uzsvērta nepieciešamība pēc šūnu tipam specifiskas terapijas HIV ārstēšanai

Pētnieki no Ilinoisas Universitātes ir pierādījuši, cik svarīgi HIV ārstēšanā ir mērķēt uz konkrētiem šūnu tipiem. Viņu pētījums, kas publicēts Proceedings of the National Academy of Sciences, ir viens no pirmajiem, kurā pētīta HIV latentuma modulēšanas diferenciālā vai šūnu tipam raksturīgā ietekme uz mieloīdām šūnām.. Šūnas, imūnšūnu veids, ko ražo kaulu smadzenēs.

Viens no lielākajiem šķēršļiem HIV infekcijas likvidēšanai ir latentuma pārvaldīšana jeb periods, kurā inficētā šūna atrodas neaktivizēta un nevar ražot vīrusu. Latentās HIV šūnas savāc organismā vietās, kas pazīstamas kā rezervuāri. Latentie rezervuāri ir problemātiski, jo tie jebkurā brīdī var sākt ražot vīrusu.

Pilnīgai slimības izskaušanai būs nepieciešama visu latento šūnu izņemšana no ķermeņa vai pastāvīga rezistence pret aktivācijas stimuliem. Tomēr reaktivāciju var izraisīt dažādi faktori, tostarp signāli, kas virza mieloīdo šūnu diferenciāciju.

HIV latentuma regulēšana no monocītiem iegūtajos makrofāgos (MDM) var radīt vīrusu izplatīšanās risku. Monocītu diferenciācija makrofāgos var izraisīt HIV reaktivāciju, potenciāli veicinot vīrusa izplatīšanos audos (augšējā kreisajā pusē). Klīniskais kandidāts Auranofin samazina vīrusa DNS asinīs un veicina HIV latentumu T šūnās un monocītos, bet izraisa HIV reaktivāciju MDM (apakšā pa kreisi). MDM mēs izvirzām hipotēzi, ka TrxR inhibīcija ar Auranofin izraisa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) uzkrāšanos, kas izraisa NF-κB aktivāciju un HIV LTR promotora aktivāciju (pa labi). TrxR inhibīcija potenciāli samazina substrāta samazināšanos, ļaujot Tat proteīnam palikt galvenokārt oksidētam, kur tas var saistīties ar TAR un ierosināt HIV transkripciju. Avots: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Daudzus gadus pētījumi par HIV izārstēšanu ir vērsti uz divām pieejām, kas pazīstamas kā "šok un nogalināt" un "bloķēt un bloķēt". Pirmais darbojas kopā ar pretretrovīrusu terapiju, lai aktivizētu latenti inficētās šūnas un iznīcinātu tās ar apoptozes vai ieprogrammētas šūnu nāves palīdzību, savukārt otrais izraisa inficēto šūnu nonākšanu dziļā latentā stāvoklī, no kura tās nevar pašas no jauna aktivizēties.

Pētījumi par šīm metodēm tradicionāli ir vērsti uz balto asins šūnu veidu, ko sauc par T šūnām, kas ir galvenais HIV infekcijas mērķis. Tomēr latentie rezervuāri nesastāv tikai no T šūnām; patiesībā tie satur desmitiem dažādu šūnu tipu, katram no kuriem ir savi unikāli HIV gēnu ekspresijas modeļi.

"Pastāv milzīga šūnu daudzveidība pat vienas līnijas ietvaros," sacīja Kolins Kīfers, mikrobioloģijas docents un darba autors. "Atbildes mainīgums šajos rezervuāros palielinās ar katru jaunu šūnu tipu."

Aleksandra Blanko, Kīfera laboratorijas maģistrantūras students, vēlējās izpētīt šūnu tipus, kas tradicionālajos HIV pētījumos tika izlaisti. Koncentrējoties uz mieloīdām šūnām, viņa izveidoja klonu bibliotēku, kurā bija 70 latenti inficētu monocītu populācijas. Pēc tam Blanco analizēja klonālās populācijas un to reakcijas uz aktivāciju. Atbildes ievērojami atšķīrās, izceļot lielo dažādību viena šūnu tipa ietvaros.

Šis novērojums rada jaunu jautājumu: vai dažādiem šūnu tipiem patiešām ir atšķirīga reakcija uz HIV latentuma ārstēšanu? Patiešām, viņu pētījuma rezultāti parādīja, ka daži pret HIV latentuma līdzekļi var veicināt latentumu T šūnās un monocītos, savukārt makrofāgos tie var mainīt latentumu.

"Ne visas ķermeņa šūnas ir vienādas," sacīja Kīfers. "Tāpēc ir loģiski, ka ne visas inficētās šūnas reaģēs uz vīrusu vienādi."

Viņu dokumentā ir uzsvērta nepieciešamība turpmākajā HIV ārstēšanā, lai ņemtu vērā visus šūnu veidus un to, kā katra šūna varētu reaģēt uz iespējamām terapijām.

Viņu atklājumi ir balstīti uz Roja Dara, bijušā Ilinoisas bioinženieru profesora, pētījumu, kura laboratorija pētīja HIV gēnu ekspresijas neviendabīgumu.

"Viņš to sāka, un mēs to pārņēmām un nogādājām tur, kur tas ir tagad," sacīja Kīfers. "Tātad sadarbība patiešām aizsāka šos rezultātus. Tas ir kļuvis par jaunu mūsu laboratorijas virzienu, un mēs esam par to ļoti satraukti."

Papildu un negaidīts atradums no Blanco analīzes atklāja izmaiņas šūnu izmērā un formā, reaģējot uz infekciju, kas liecina, ka HIV var mainīt šūnu morfoloģiju. Blanco nākamais mērķis ir noteikt bioloģiskos mehānismus, kas ir šo fenotipisko izmaiņu pamatā.

Kīfers un viņa laboratorijas locekļi arī cer atkārtot savus rezultātus, kas galvenokārt tika veikti šūnu līnijā, primārajās šūnās. Rezultātu atkārtošana vairāk cilvēkiem līdzīgā modelī uzlabotu pētījuma klīnisko nozīmi, skaidroja Kīfers.

"Mēs vēlētos veikt lielākus ekrānus T šūnās, monocītos un makrofāgos, lai identificētu iespējamās zāles, kas varētu darboties visos šajos šūnu veidos," sacīja Blanco. "Mēs varētu atrast vēl vairāk molekulu, kas nedarbojas atbilstoši šūnu tipam."