Omegas un Alcheimera slimība: Sievietēm ar demenci asinīs ir mazāk nepiesātināto tauku — ko tas varētu nozīmēt?

Žurnālā “Alcheimera slimība un demence” tika publicēts Londonas King's College un Londonas Queen Mary University komandas pētījums: lielā 841 dalībnieka kohortā (Alcheimera slimība, viegli kognitīvi traucējumi un veseli kontroles dalībnieki) tika veikta detalizēta plazmas lipidomika, un tika konstatētas būtiskas dzimumu atšķirības. Sievietēm ar Alcheimera slimību nepiesātināto lipīdu līmenis (tostarp molekulas ar omega taukskābēm) bija ievērojami zemāks, bet piesātināto lipīdu līmenis bija augstāks nekā veselām sievietēm; vīriešiem tas nebija novērojams. Autori uzsver, ka šeit nav runa par “labajiem” un “sliktajiem” taukiem ikdienas izpratnē, bet gan par membrānu smalko bioķīmiju un lipīdu transportu, kas sievietēm un vīriešiem var būt atšķirīgi saistīta ar slimības risku un gaitu.

Pētījuma pamatojums

Alcheimera slimība nesamērīgi skar sievietes: aptuveni divas trešdaļas cilvēku ar demenci ir sievietes. Tomēr pētījumos un klīniskajos pētījumos "sieviešu" riska un gaitas raksturlielumi jau sen ir tikuši nepietiekami novērtēti, lai gan dati liecina par atšķirībām ne tikai izplatībā, bet arī klīniskajā ainā, pasliktināšanās ātrumā un diagnozes noteikšanas laikā. Mūsdienās pastāv vienprātība, ka papildus vecumam atšķirības ietekmē arī bioloģiskie faktori (hormonālais stāvoklis, lipīdu metabolisms, ģenētika), kā arī sociālie un uzvedības aspekti, tāpēc, izstrādājot pētījumus un profilakses programmas, jāņem vērā dzimums.

Lipīdi ir Alcheimera slimības neirobioloģijas atslēga: neironu un sinaptiskās membrānas, mielīns, receptoru rafts un mikrogliju funkcija ir atkarīga no precīza fosfolipīdu, sfingolipīdu un holesterīna sastāva; to disregulācija ir saistīta ar novecošanos un neirodeģenerāciju. Lipidomiskie pētījumi smadzeņu audos un plazmā arvien vairāk liecina par lipīdu ainavas "reorganizāciju" AD gadījumā, un mehāniskas izmaiņas lipīdu raftos var traucēt signālceļus un patoloģisko olbaltumvielu klīrensu. Ņemot to vērā, sistēmiskā asins lipidomika ir kļuvusi par ērtu "logu" smadzeņu metabolismā un lipīdu transportā, tostarp dokozaheksaēnskābes (DHA) un citu omega-3 taukskābju transportā, kas ir kritiski svarīgas membrānas plūstamībai un sinaptiskajai funkcijai.

Ģenētiskie riska faktori ietver APOE ε4, kas ir cieši saistīts ar lipīdu transportu un amiloīdu izmantošanu; arvien vairāk pierādījumu liecina, ka tā ietekme sievietēm un vīriešiem var atšķirties. Piemēram, longitudinālajās kohortās ε4 saistība ar tau uzkrāšanos sievietēm bija spēcīgāka, taču ir arī pētījumi, kas apšauba "paātrinātā" sieviešu scenārija universalitāti — šī joma tiek aktīvi pilnveidota. Ir tikai viens secinājums: dzimumu atšķirības lipīdu metabolismā, APOE pārvadāšanā un to mijiedarbībā nav mazsvarīga detaļa, bet gan svarīgs riska un biomarķieru moderators, kas jāiekļauj analīzēs jau iepriekš.

Lietišķajā aspektā aktuāls ir uztura un omega-3 jautājums. DHA ir smadzeņu strukturāls lipīds, un peri- un postmenopauzi pavada lipīdu stāvokļa izmaiņas; tajā pašā laikā omega-3 piedevu rezultāti neselektīvās grupās sniedz jauktus rezultātus: no nulles efekta līdz mērenam ieguvumam apakšgrupās. Tāpēc tendence mainās uz pētījumu personalizāciju – atlasi pēc dzimuma un sākotnējās lipidomikas (ļoti nepiesātināto lipīdu deficīts), kas ir loģiski, ņemot vērā jaunākos datus par nepiesātināto lipīdu līmeņa samazināšanos tieši sievietēm ar astmu. Šī pieeja palielina iespēju redzēt efektu tur, kur tas ir bioloģiski paredzēts, nevis "izskalot to" heterogēnos paraugos.

Kā tas tika pārbaudīts?

Pētnieki paņēma plazmas paraugus no cilvēkiem ar apstiprinātu Alcheimera slimību, MCI un kognitīvi neskartām kontroles grupām un analizēja simtiem atsevišķu lipīdu, izmantojot masas spektrometriju (vairāku galveno saimju paneli, sākot no fosfolipīdiem līdz sfingolipīdiem un triacilglicerīniem). Papildus atsevišķu molekulu salīdzināšanai viņi izmantoja lipīdu "moduļu" tīkla analīzi un mediācijas testus, lai novērtētu, vai novērotās saistības tika izskaidrotas ar apvedceļiem caur holesterīnu/ZBL/apoB. Izšķiroši svarīgi ir tas, ka galvenos sievietēm raksturīgos signālus (ļoti nepiesātināto fosfolipīdu deficīts un piesātināto fosfolipīdu pārpalikums) nemediēja klasiskie holesterīna transporta lipīdu marķieri.

Galvenie secinājumi

• Sievietes ar astmu: ↓ lipīdu saimes ar ļoti nepiesātinātām taukskābēm (bieži vien DHA/EPA līdzīgām “omegas”), ↑ piesātinātie lipīdi; atšķirības ir būtiskas atsevišķu molekulu un moduļu līmenī.
• Vīrieši: starp pacientiem un veseliem kontroles dalībniekiem netika konstatētas salīdzināmas izmaiņas, kas liecina par slimības bioloģiju, kas raksturīga dzimumam.
• Ne ar “parastā” holesterīna starpniecību: nepiesātināto fosfolipīdu ietekme uz AD risku/statusu netika mediēta ar ZBL/apoB/kopējā holesterīna starpniecību.
• Mērogs: Analīze aptvēra simtiem lipīdu sugu vienā platformā, uzsverot gan ģimenes, gan atsevišķu molekulu līmeni.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Lipīdi ir neironu membrānu, sinapšu, mielīna un mikrogliju funkciju pamats; jau sen ir skaidrs, ka lipīdu metabolisms un to regulējošie gēni (piemēram, APOE) ir iesaistīti Alcheimera slimības patogenezē. Jaunais pētījums papildina svarīgu detaļu: sievietēm lipīdu stāvokļa sistēmiskie "spoguļi" (asinīs) ir nobīdīti tieši nepiesātināto lipīdu deficīta virzienā, kas ir kritiski svarīgi membrānas plūstamībai, neiroiekaisumam un olbaltumvielu agregātu klīrensam. Tas var palīdzēt izskaidrot, kāpēc sievietes slimo biežāk un/vai smagāk, un ierosina dzimumu stratifikāciju turpmākajos preventīvajos un terapeitiskajos pētījumos (tostarp uztura intervencēs).

Šis ir novērošanas asins pētījums, nevis intervences uztura bagātinātāju pētījums. Saistība "mazāk omega taukskābju asinīs ↔ augstāks slimības risks/smagums" nenozīmē cēloņsakarību. Autori tieši norāda, ka šie atklājumi ir iemesls mērķtiecīgiem randomizētiem kontrolētiem pētījumiem (RCT), nevis ieteikums "nekavējoties lietot zivju eļļu visiem". Turklāt iepriekšējie omega-3 RCT, "jaukti" pēc dzimuma un stadijas, sniedza neskaidrus rezultātus par kognitīvajiem rezultātiem - iespējams, tieši dzimuma biomarķieru atlases trūkuma dēļ.

Ko tas varētu nozīmēt praksē

• Potenciālā mērķauditorija turpmākajiem randomizētajiem kontrolētajiem pētījumiem: sievietes ar zemu nepiesātināto lipīdu līmeni asinīs (noteikts ar lipidomikas paneli) premorbidālo sūdzību vai MCI stadijās.
• Kādas intervences ir loģiski pārbaudīt:
  • diētiska - aukstās jūras zivis 2-3 reizes nedēļā, Vidusjūras/Atlantijas diēta;
  • DHA/EPA piedevas (devas/formas tiks izvēlētas atbilstoši randomizēta kontrolēta pētījuma plānam);
  • kombinētas stratēģijas (diēta + fiziskās aktivitātes + asinsvadu faktoru kontrole), bet ar stratifikāciju pēc dzimuma un lipidomikas.
• Kādi marķieri jāuzrauga: plazmas lipīdu paneļi, neirofilamenti (NfL), GFAP, p-tau (kā neirodeģenerācijas/neiroiekaisuma surogātmarkeri) – pielāgoti dzimumam.

Kur tas iederas iepriekšējā zinātnē?

• Pat preklīniskajos un pēcnāves pētījumos tika konstatētas smadzeņu lipīdu izmaiņas AD gadījumā; pārskata rakstos uzsvērta fosfolipīdu, sfingolipīdu, holesterīna un lipīdu pilienu loma mikroglijās. Jaunums ir skaidra seksuālā asimetrija lielas klīniskās kopas asinīs.
• Tā pati skola iepriekš bija ziņojusi par saistību starp nepiesātinātajām taukskābēm un Alcheimera slimības patoloģiju; pašreizējā publikācijā tiek apstiprināta doma par "omegas" kā neaizsargātu vietu un uzsvars tiek likts uz sievietēm.

Ierobežojumi

• Šķērsgriezuma dizains: nevar apgalvot, ka nepiesātināto lipīdu deficīts ir slimības priekšvēstnesis. Nepieciešami garengriezuma dati.
• Etniskā heterogenitāte un vispārināmība: Neatkarīgi eksperti aicina pārbaudīt efektu daudzveidīgākās populācijās.
• Uzturs pret vielmaiņu: zems omega līmenis asinīs liecina ne tikai par nepietiekamu ēšanu, bet arī par lipīdu izmantošanas/transporta izmaiņām slimību un pēcmenopauzes laikā. Nepieciešami mehānistiski pētījumi.

Ko zinātne darīs tālāk?

• Randomizēti klīniskie pētījumi, kuros pētījuma dalībnieku atlase ir veikta pēc dzimuma un sākotnējās lipidomikas (sievietes ar zemu nepiesātināto lipīdu līmeni). Mērķa kritēriji ir kognitīvās spējas, funkcionālās skalas, asins un cerebrospinālā šķidruma biomarķieri.
• Longitudinālas kohortas no pusmūža līdz sirmam vecumam, lai izprastu, kad sievietēm sāk samazināties nepiesātināto lipīdu līmenis un kā tas ir saistīts ar hormonālo stāvokli.
• Mehānisks darbs: kā tieši ļoti nepiesātināto fosfolipīdu deficīts ietekmē mikrogliju, sinapses, mielīnu un Aβ/tau klīrensu?

Pētījuma avots: Wretlind A. et al. Lipīdu profilēšana atklāj nepiesātināto lipīdu līmeņa samazināšanos sievietēm ar Alcheimera slimību. Alzheimer's & Dementia, 2025. gada 20. augusts. https://doi.org/10.1002/alz.70512