LM11A-31 zāles palēnina Alcheimera slimības progresēšanu izmēģinājumā

Nesenā pētījumā, kas publicēts Nature Medicine, pētnieki veica randomizētu, dubultmaskētu, ar placebo kontrolētu 2.a fāzes pētījumu, lai pārbaudītu LM11A-31 drošību un efektivitāti Alcheimera slimības (AD) ārstēšanā. P75 neirotrofīna receptora (p75NTR) modulācija.

Novēlota AD ir visizplatītākā demences forma, ko raksturo sinapses mazspēja, deģenerācija un nervu šūnu zudums. Lai gan divas galvenās zāles AD ārstēšanai ir vērstas uz patoloģiska amiloid-β vai tau proteīna uzkrāšanos, tās attiecas tikai uz daļu no patofizioloģijas. Vēl viena pieeja ir mērķēt uz receptoriem un signalizācijas tīkliem, kas ietekmē fundamentālos bioloģiskos ceļus. Preklīniskie pētījumi liecina, ka p75NTR modulācija ar jauno mazo molekulu LM11A-31 samazina amiloīda un patoloģiskā tau izraisīto sinaptisko zudumu.

Pētījuma apraksts

Šajā randomizētajā klīniskajā pētījumā pētnieki pārbaudīja, vai LM11A-31 varētu palēnināt Alcheimera slimības progresēšanu, modulējot p75NTR cilvēkiem.

Pētījuma dalībniekiem 26 nedēļas 242 pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu astmu tika ievadītas perorālas LM11A-31 kapsulas 200 mg un 400 mg devās vai placebo proporcijā 1:1:1. Dalībniekiem bija bioloģiski apstiprināta Alcheimera slimība (cerebrospinālā šķidruma amiloīda β proteīna 42 (Aβ42) līmenis zem 550 ng/l vai Aβ42:β40 attiecība zem 0,89), diagnosticēta saskaņā ar Makkena kritērijiem, ar Mini Psychiatric SE (MMSE) rādītājiem no 26, 18 līdz 18. Geriatriskās depresijas skalas (GDS) rādītāji ir mazāki par 5,0, modificētās Hačinska išēmiskās skalas (HIS) rādītāji ir ≤ 4,0, formālā izglītība ir ≥ 8 gadi un iepriekšēja kognitīvā lejupslīde ≥ 6 mēneši.

Atbilstīgie dalībnieki bija lietojuši acetilholīnesterāzes inhibitorus (AChEI) vai daļējus NMDA receptoru antagonistus ≥ 3 mēnešus pirms iestāšanās pētījumā. Viņi nelietoja nelegālas zāles, piemēram, antipsihotiskos līdzekļus, benzodiazepīnus, pretepilepsijas līdzekļus, sedatīvus līdzekļus, centrāli aktīvus antihipertensīvos līdzekļus, nootropos (izņemot ginkgo biloba) vai opioīdus saturošus pretsāpju līdzekļus.

Pētījuma primārais rezultāts bija zāļu drošums un panesamība, kas novērtēta ar Kolumbijas pašnāvniecisko domu un uzvedības smaguma pakāpes skalu (C-SSRS), dzīvībai svarīgām pazīmēm, asinsspiedienu un hematoloģiskiem parametriem. Lai novērtētu sekundāros kognitīvos rezultātus, tika izmantota strukturālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana (sMRI), fluorodeoksiglikozes pozitronu emisijas tomogrāfija (FDG-PET) un cerebrospinālā šķidruma (CSF) biomarķieri. AD indikatori ietvēra pie Thr181 fosforilēto tau, kopējo tau proteīnu, Aβ40, Aβ42 un AChE aktivitāti. Komanda izmantoja individualizētu neiropsiholoģisko testu, lai novērtētu sekundāros kognitīvos rezultātus sākotnējā stāvoklī, 12. Un 26. Nedēļā.

Pētījumu rezultāti

Pētījumā tika atklāts, ka LM11A-31 ir drošs un labi panesams, neradot nekādas būtiskas drošības problēmas. Biežākās blakusparādības bija galvassāpes, caureja, eozinofīlija un nazofaringīts, un kuņģa-zarnu trakta problēmas un eozinofilija bija galvenie zāļu lietošanas pārtraukšanas iemesli. 400 mg grupā bija vairāk pārtraukumu, salīdzinot ar 200 mg un placebo grupām. MRI neatklāja nekādas bažas par zāļu drošumu, tostarp ar amiloīdu saistītas novirzes. Starp abām ārstēšanas grupām nebija būtisku atšķirību kognitīvajos rādītājos vai amiloīda anomālijās.

A. Kovariācijas divu faktoru jaukto modeļu analīzes pārbaudīja mijiedarbību starp ārstēšanu (zāles vai placebo) un laiku (pirms vai pēc ārstēšanas). Vienvirziena t-kontrasts, pārbaudot mijiedarbības hipotēzi (zāles palēnina progresēšanu, salīdzinot ar placebo), parādīja, ka ārstēšana ar LM11A-31 palēnināja garenisko deģenerāciju (kreisie paneļi) un glikozes hipometabolismu (labie paneļi) ar zālēm ārstētajā grupā (cMRI, n = 127; PET, n = 121), salīdzinot ar placebo grupu (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Vokseļi, kas parāda šo mijiedarbību, tiek rādīti pie nekoriģētā sliekšņa P < 0,05 (fuksīna krāsa) uz populācijai raksturīgās garozas virsmas. Kreisā un labā puslode ir parādīta attiecīgi augšējā un apakšējā rindā. Smadzeņu reģioni, kas parāda hipotēzei neatbilstošu mijiedarbību, ir parādīti 7. Attēlā papildu datos.
b. Kopējais vokseļu skaits iepriekš definētos ievainojamos AD smadzeņu reģionos (kopējais sektoru diagrammu laukums), kas parāda vai nu hipotēzei konsekventu mijiedarbību (magent krāsa) vai hipotēzes nekonsekventu mijiedarbību (dzeltena krāsa) katrā attēlveidošanas modalitātē (cMRI, kreisais panelis; FDG PET, labais panelis) pie arvien liberālākiem neregulētiem P sliekšņiem < 0,01 un P < 0,05. Montekarlo simulācijas parādīja, ka to vokseļu attiecība, kas uzrāda hipotēzei atbilstošus efektus, un tiem, kas neatbilst hipotēzei, bija ievērojami augstāki nekā tie, kas novēroti pēc nejauši ģenerētiem datiem gan cMRI, gan PET (P

LM11A-31 efektīvi samazināja Aβ42 un Aβ40 pieaugumu cerebrospinālajā šķidrumā, salīdzinot ar placebo grupu. Zāles arī uzrādīja presinaptiskā proteīna biomarķiera SNAP25 vidējo gada procentuālo izmaiņu samazināšanos un postsinaptiskā biomarķiera NG samazināšanos, kas liecina par presinaptisko un postsinaptisko savienojumu zuduma palēnināšanos. LM11A-31 arī samazināja YKL40 izaugsmi, kā rezultātā samazinājās MMSE rādītāji un palielinājās ADAS-Cog-13 rādītāji. Zāles arī samazināja pelēkās vielas zudumu frontālajā daivā un aizmugurējā parietālajā garozā un samazināja glikozes metabolismu tādās jomās kā entorinālā garozā, temporālā garozā, hipokampā, salu garozā un prefrontālajā garozā.

Secinājums

Pētījumā secināts, ka p75NTR modulācija ar LM11A-31 ir piemērota lielākiem klīniskiem pētījumiem. LM11A-31 atbilda primārajam drošības kritērijam, un pacienti ar vieglu vai smagu astmas formu to labi panesa. Rezultāti liecina, ka ir nepieciešami turpmāki pētījumi ar ilgāku ārstēšanas ilgumu, lai novērtētu iespēju izmantot mazas molekulas, lai regulētu p75NTR kā slimību modificējošu terapiju AD. Pētījumā konstatēts, ka LM11A-31 būtiski ietekmēja vairākus biomarķierus, tostarp Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG un YKL40, kas norāda uz patoloģiskās attīstības pavājināšanos. Turpmākajos pētījumos var novērtēt papildu glijas veselības rādītājus.