Kā HIV-1 saliek savas daļas: jaunas detaļas par Gag proteīna mijiedarbību ar vīrusu RNS

Starptautiska zinātnieku komanda no Tokušimas Universitātes un Japānas Nacionālā infekcijas slimību institūta prezentēja žurnālā “ Frontiers in Microbiology” visaptverošu pārskatu par cilvēka imūndeficīta vīrusa 1. tipa (HIV-1) iepakošanas molekulārajiem mehānismiem, kurā galvenā loma ir tā strukturālā proteīna Gag mijiedarbībai ar genoma RNS (gRNS).

Kas ir zināms par HIV-1 iepakojumu?

HIV-1 sastāv no ārējā apvalka, kurā ir iestrādāti vīrusu proteīni, un iekšēja kondensēta kodola, kas satur divas tā genoma RNS kopijas. Gag proteīns, vīrusa "skelets", vada visu jaunas vīrusa daļiņas montāžas procesu:

1. Membrānas saistīšanās: Matricas proteīna (MA) N-terminālais domēns atpazīst specifiskus saimniekšūnas membrānas lipīdus un lokalizē Gag vēlamajā vietā.
2. gRNS iepakošana: Gag NC domēna (nukleokapsīdu domēna) reģions selektīvi mijiedarbojas ar vīrusu RNS "ψ elementu", nodrošinot, ka tiek notvertas tieši divas gRNS virknes.
3. Multimerizācija un karkasa veidošanās: CA (kapsīdas) domēns veicina sešdimensiju Gag gredzenu veidošanos, kas organizējas jaunā "režģī" zem plazmas membrānas.
4. Viriona nobriešana: Pēc atšķelšanās no membrānas vīrusu proteāze “sadala” Gag nobriedušās sastāvdaļās (MA, CA, NC un p6), kas noved pie daļiņas infekciozās formas veidošanās.

Jauni dati par Gag-gRNS mijiedarbības lomu

Pārskatā ir izcelti vairāki svarīgi pēdējo gadu atklājumi:

• Dažādu RNS formu diferenciālā iepakošana. Papildus pilna garuma gRNS virions var daļēji uztvert subgenomiskos transkriptus, bet tieši pilna garuma divpavedienu RNS ar ψ vietām nodrošina pilnīgu daļiņu veidošanos.
• Iepakojumu skaita regulēšana. Gag monomēru skaits vienā pūslīša veidojumā ir cieši saistīts ar gRNS klātbūtni: tās neesamība noved pie "tukšu" nerealizētu strukturālo olbaltumvielu veidošanās.
• Starpdomēnu mijiedarbība. Savienojums starp NC un CA domēniem pārklājas ar RNS iesaiņošanas un kapsīda montāžas procesu: mazākās mutācijas NC noved pie nenobriedušām struktūrām, kas nespēj inficēt jaunas šūnas.

Metodes un pierādījumi

Autori apvieno datus no krioelektronu mikroskopijas, olbaltumvielu un RNS mijiedarbības biofizikālās analīzes un šūnu eksperimentiem ar Gag mutantu versijām. Šīs pieejas ļauj:

• Vizualizējiet Gag konformācijas izmaiņas, saistoties ar gRNS.
• Lai kvantitatīvi noteiktu, kā dažādi ψ-elementi ietekmē Gag-RNS kompleksa stabilitāti.
• Pierādiet infekciozo virionu ražas samazināšanos, ja tiek pārtraukti galvenie kontakti, apstiprinot to neaizstājamību.

Terapeitiskās perspektīvas

Gag-gRNS precīzo molekulāro “slēdzeņu un atslēgu” izpratne paver jaunas robežas antiretrovīrusu terapijā:

• Mazo molekulu antagonistu meklēšana. Zāles, kas novērš NC domēna saistīšanos ar ψ elementiem, varētu apturēt vīrusa iepakošanos jau pašā sākumā.
• Peptīdu inhibitoru izstrāde. Sintētiski fragmenti, kas atdarina ψ vietu, spēj "pārtvert" Gag pirms saskares ar patieso gRNS.
• Kombinētas pieejas. Klasisko proteāzes inhibitoru un "iepakošanas" zāļu kombinācijas var nodrošināt sinerģisku efektu, samazinot rezistentu celmu veidošanās iespējamību.

Secinājums

Šis raksts padziļina mūsu izpratni par HIV-1 dzīves cikla pēdējo posmu, sniedzot pierādījumu bāzi inovatīvām intervencēm. Soli pa solim zinātnieki virzās tuvāk vīrusa RNS iepakojuma pārvēršanai no stiprās puses par ievainojamību, kas varētu būt svarīgs papildinājums esošajām antiretrovīrusu stratēģijām.