Izrāviens novecošanās pētniecībā: IL-11 bloķēšana paildzina dzīvi un uzlabo veselību

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature, tika izmantoti peļu modeļi un dažādas farmakoloģiskas un ģenētiskas pieejas, lai pārbaudītu, vai interleikīna (IL)-11, kas aktivizē tādas signalizācijas molekulas kā ekstracelulārā signālu regulētā kināze (ERK) un mTORC1, iesaiste proinflamatoriskā signalizācijas uzvedībā ir saistīta ar sliktu veselību un saīsinātu dzīves ilgumu.

Pētījumi liecina, ka tādas novecošanās pazīmes kā iekaisums, šūnu novecošanās un mitohondriju disfunkcija ir saistītas ar traucējumiem ceļos, kas ietver tādas signālmolekulas kā ERK, mTORC1, AMP aktivētā proteīna kināze (AMPK) un serīna/treonīna kināze 11 (STK11). Metabolisma veselība novecojošos organismos ir saistīta ar AMPK-mTORC1 asi, un ir pierādīts, ka mTOR inhibēšana pelēm pagarina to dzīves ilgumu.

Pētījumos ar dzīvnieku modeļiem, piemēram, augļu mušiņām, raugu un tārpiem, ir pētīta dzīves ilguma pagarināšana. Tomēr šo pētījumu rezultātus nevar tieši attiecināt uz veselības uzlabošanu, jo dzīves ilguma pagarināšana nav līdzvērtīga veselības uzlabošanai. Tāpēc ir svarīgi atsevišķi izpētīt dažādu intervenču ietekmi uz dzīves ilgumu un veselību. Peles ir piemēroti modeļi šajā ziņā, jo tām ir līdzīgas novecošanās patoloģijas kā cilvēkiem.

Hronisks sterils iekaisums ir disfunkcionālas imūnsistēmas pazīme un viena no galvenajām novecošanās iezīmēm. Intervences, kas vērstas pret iekaisumu veicinošiem citokīniem, var pozitīvi ietekmēt paredzamo dzīves ilgumu un dzīves kvalitāti.

Pētnieki izvirzīja hipotēzi, ka IL-11, fibrozes un iekaisuma citokīns, kas pieder pie IL-6 citokīnu saimes, varētu būt iesaistīts patoloģijās, kas saistītas ar novecošanos un saīsinātu dzīves ilgumu. Viņi balstīja šo hipotēzi uz IL-11 lomu ERK-mTORC1 un JAK-STAT3 ceļu aktivizēšanā.

Šajā pētījumā pētnieki izmantoja peļu modeļus un cilvēka hepatocītu kultūras. Primārie cilvēka hepatocīti tika kultivēti un stimulēti ar IL-11 dažādu laika periodu. Šo šūnu supernatanti tika izmantoti testos, izmantojot iekaisuma paneli, kas sastāv no 92 proteīniem.

Augstas caurlaidības fenotipēšanai tika izmantoti arī cilvēka sirds fibroblasti, kas apstrādāti ar imūnglobulīnu G (IgG) vai X209, neitralizējošu antivielu, kas vērsta pret IL11 receptora (IL11RA) alfa apakšvienību.

Eksperimentos tika izmantotas trīs peļu šķirnes: peles ar dzēstu interleikīna 11 receptora gēnu (IL11RA1), peles ar dzēstu IL11 gēnu un peles ar EGFP gēnu, kas ievietots IL11 gēnā. Šīm pelēm tika veikta dažāda apstrāde, piemēram, IL-11 dzēšana un anti-IL-11 antivielu ievadīšana, un tās tika izmantotas, lai novērtētu vielmaiņas parametrus, fizioloģiskās īpašības un dzīves ilgumu.

Pētījumā atklājās, ka novecojošām pelēm IL-11 ekspresija bija palielināta dažādos šūnu un audu tipos, un ka IL-11 kodējošā gēna vai IL-11 receptora alfa-1 apakšvienības dzēšana pasargāja peles no vielmaiņas pasliktināšanās, trausluma un multimorbiditātes novecojot.

Turklāt anti-IL-11 antivielu ievadīšana pelēm 75 nedēļu vecumā vai vecākām 25 nedēļas uzlaboja muskuļu darbību, paātrināja vielmaiņu, samazināja novecošanās biomarķieru līmeni un mazināja trauslumu. IL11 gēna dzēšana palielināja peļu dzīves ilgumu vidēji par 24,9%, un 75 nedēļas vecu peļu ārstēšana ar anti-IL-11 antivielām palielināja tēviņu un mātīšu vidējo dzīves ilgumu attiecīgi par 22,5% un 25%.

Tika arī novērots, ka IL-11 inhibīcija ievērojami samazināja ar vecumu saistītu vēža un audzēju sastopamību.

Rezultāti izceļ iekaisumu veicinošā citokīna IL-11 kaitīgo lomu zīdītāju dzīves ilgumā un dzīves kvalitātē. Pētījumā atklāts, ka anti-IL-11 antivielas uzlaboja vielmaiņas parametrus un muskuļu funkciju, kā arī samazināja vēža sastopamību pelēm. Šie atklājumi liecina, ka IL-11 terapeitiska mērķtiecīga iedarbība var būt vērtīga vēža terapijā un fibrotisku plaušu slimību ārstēšanā.