Ir atrasts mērķis, kas neitralizē toksiskos proteīnus Parkinsona slimības gadījumā

Pētnieki no UAB (Barselonas Autonomā universitāte) ir noteikuši vietu alfa-sinukleīna proteīna agrīnajos agregātos, ko var mērķēt, lai novērstu to, ka tas kļūst par toksiskām amiloīda fibrilām, kas uzkrājas cilvēku, kas cieš no Parkinsona slimības, smadzenēs. Stils>.

Atklājums nesen tika publicēts Journal of the American Chemical Society pētījumā, kas padziļina izpratni par šo sākotnējo agregātu jeb oligomēru strukturālajām īpašībām un paver durvis jaunu terapeitisko stratēģiju izstrādei, lai tās deaktivizētu.

Pētījumu veica zinātnieki Salvadors Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols un Irantzu Palhares no Biotehnoloģijas un biomedicīnas institūta (IBB) un Bioķīmijas un molekulārās bioloģijas katedras.

Alfa-sinukleīna agregācija ir raksturīga Parkinsona slimības un citu sinukleinopātijas pazīme. Šis ir dinamisks process, kurā olbaltumvielas savācējas, veidojot oligomērus, kas galu galā pārvēršas par toksiskām amiloīda fibrilām, kas uzkrājas pacienta smadzenēs.

Alfa-sinukleīna oligomēriem ir galvenā loma slimības attīstībā un progresēšanā, un tāpēc tie ir daudzsološi terapeitiski un diagnostikas mērķi, īpaši slimības sākuma stadijā. Tomēr to pārejošais un ļoti dinamiskais raksturs ierobežo to struktūras izpēti un apgrūtina tādu terapiju izstrādi, kuru mērķis ir to bloķēšana.

Iepriekšējā pētījumā zinātnieki atklāja, ka neliela molekula, baktēriju peptīds PSMα3, inhibē alfa-sinukleīna agregāciju, saistoties ar oligomēriem, bloķējot fibrilu pāreju un kavējot neirotoksicitāti. Šajā pētījumā viņi noteica, kur, kā un kad šī saistīšanās notiek oligomēros, identificējot galveno reģionu strukturālā konversijas procesam, kas saistīts ar Parkinsona slimības patoģenēzi.

"Mēs esam identificējuši secības struktūru, kas nepieciešama, lai oligomērus pārvērstu fibrilās, tādējādi paverot jaunu lauku tādu molekulu izstrādei, kuru mērķauditorija ir oligomēri. Izmantojot šo apgabalu, mēs varam izstrādāt jaunas molekulas, kas ar lielu daudzumu atdarina PSMα3 īpašības. Lielāka afinitāte un potence "skaidro Ventura, IBB Proteīnu locīšanas un konformācijas slimību pētniecības grupas direktors un pētījuma koordinators.

Apvienojot strukturālās, biofizikālās un bioķīmiskās analīzes, pētnieki atklāja, ka PSMα3 darbojas, saistoties ar vienu alfa-sinukleīna (N-gala) galu, kas regulē oligomēru pārvēršanas procesu fibrilās. Kad peptīds ir saistīts, tas aptver divus mazus blakus esošos proteīna apgabalus P1 un P2, kas ir izrādījušies kritiski šai patoloģiskajai pārejai.

"Šis reģions ir ideāls terapeitiskais mērķis, jo peptīdi to atpazīst tikai oligomēros; tas ļauj mums mērķēt uz agregātiem, neietekmējot alfa-sinukleīna funkcionālo monomēru formu, kas ir būtiska normālai smadzeņu darbībai," saka Ventura.

p>

Pētījumam ir arī ietekme uz mūsu izpratni par Parkinsona slimības iedzimtās formas molekulārajiem mehānismiem. Šī forma, kas parasti skar cilvēkus jaunākā vecumā, bieži ir saistīta ar mutācijām, kas atrodas alfa-sinukleīna P2 reģionā, piemēram, G51D mutāciju, kas izraisa vienu no agresīvākajām slimības formām.

Pētnieki ir parādījuši, ka G51D mutācija identificētajā kritiskajā reģionā izraisa konformācijas svārstības, kas palēnina oligomēru pārvēršanos fibrilās. Šīs palēnināšanās rezultātā uzkrājas toksiski, ilgstoši dzīvojoši oligomēri, kurus neefektīvi apstrādā molekulārie šaperoni, mēģinot tos sadalīt.

"Mūsu atklājums varētu novest pie specifisku peptīdu izstrādes, kas var būt vērsti uz šīm mutētajām alfa-sinukleīna formām, un tādējādi personalizētu pieeju terapijai tiem, kuri cieš no pārmantotas Parkinsona slimības formas. Mēs jau strādājam pie tā izstrādes. Šīs molekulas,” saka Ventura.