Jaunas publikācijas
Atrasts mērķis, kas neitralizē toksiskās olbaltumvielas Parkinsona slimības gadījumā
Pēdējā pārskatīšana: 02.07.2025
Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.
Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.
Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.
Atklājums nesen tika publicēts Amerikas Ķīmiskās biedrības žurnālā pētījumā, kas padziļina izpratni par šo sākotnējo agregātu jeb oligomēru strukturālajām īpašībām un paver iespējas izstrādāt jaunas terapeitiskās stratēģijas to inaktivēšanai.
Pētījumu veica zinātnieki Salvadors Ventura, Haime Santoss, Jordi Pujols un Irantzu Palharess no Biotehnoloģijas un biomedicīnas institūta (IBB) un Bioķīmijas un molekulārās bioloģijas katedras.
Alfa-sinukleīna agregācija ir Parkinsona slimības un citu sinukleinopātiju pazīme. Tas ir dinamisks process, kurā proteīns pats saliekas, veidojot oligomērus, kas galu galā attīstās toksiskās amiloīda fibrilās, kuras uzkrājas pacienta smadzenēs.
Alfa-sinukleīna oligomēriem ir galvenā loma slimības attīstībā un progresēšanā, un tāpēc tie ir daudzsološi terapeitiski un diagnostiski mērķi, īpaši slimības agrīnajās stadijās. Tomēr to pārejošā un ļoti dinamiskā daba ierobežo to struktūras izpēti un sarežģī tādu terapiju izstrādi, kuru mērķis ir tos bloķēt.
Iepriekšējā pētījumā pētnieki atklāja, ka maza molekula, baktēriju peptīds PSMα3, kavē alfa-sinukleīna agregāciju, saistoties ar oligomēriem, bloķējot fibrilizāciju un nomācot neirotoksicitāti. Šajā pētījumā viņi noteica, kur, kā un kad šī saistīšanās notiek oligomēros, identificējot galveno reģionu strukturālās konversijas procesam, kas saistīts ar Parkinsona slimības patogenezi.
"Mēs esam identificējuši strukturālu secību, kas nepieciešama, lai oligomērus pārvērstu fibrilās, tādējādi atverot jaunu lauku molekulu izstrādei, kuru mērķis ir oligomēri. Izmantojot šo lauku, mēs varam izstrādāt jaunas molekulas, kas atdarina PSMα3 īpašības ar daudz lielāku afinitāti un iedarbību," skaidro Ventura, IBB Olbaltumvielu locīšanas un konformācijas slimību pētniecības grupas direktors un pētījuma koordinators.
Apvienojot strukturālās, biofizikālās un bioķīmiskās analīzes, pētnieki atklāja, ka PSMα3 darbojas, saistoties ar vienu alfa-sinukleīna galu (N-galu), kas regulē oligomēru pārvēršanas procesu fibrilās. Saistoties, peptīds pārklāj divus mazus blakus esošus proteīna reģionus, P1 un P2, kuriem ir pierādīta kritiska nozīme šajā patoloģiskajā pārejā.
"Šis reģions ir ideāls terapeitiskais mērķis, jo peptīdi to atpazīst tikai tad, kad tie ir daļa no oligomēriem, ļaujot mums mērķēt uz agregātiem, neietekmējot alfa-sinukleīna funkcionālo monomēru formu, kas ir būtiska normālai smadzeņu darbībai," saka Ventura.
Pētījums arī palīdzēs labāk izprast Parkinsona slimības iedzimtās formas molekulāros mehānismus. Šī forma, kas parasti skar cilvēkus jaunākā vecumā, bieži ir saistīta ar mutācijām, kas atrodas alfa-sinukleīna P2 reģionā, piemēram, G51D mutāciju, kas izraisa vienu no agresīvākajām slimības formām.
Pētnieki parādīja, ka G51D mutācija identificētajā kritiskajā reģionā izraisa konformācijas svārstības, kas palēnina oligomēru pārvēršanu fibrilās. Šī palēnināšanās noved pie toksisku, ilgmūžīgu oligomēru uzkrāšanās, kurus neefektīvi apstrādā molekulārie šaperoni, mēģinot tos sadalīt.
"Mūsu atklājums varētu novest pie specifisku peptīdu izstrādes, kas var vērsties pret šīm mutētajām alfa-sinukleīna formām, un tādējādi pie personalizētas pieejas terapijai tiem, kas cieš no iedzimtas Parkinsona slimības formas. Mēs jau strādājam pie šo molekulu izstrādes," saka Ventura.