Hemoglobīns darbojas kā dabisks antioksidants smadzeņu aizsardzībai

Žurnālā “Signal Transduction and Targeted Therapy” ir publicēts starptautiskas neirozinātnieku komandas raksts, kas radikāli paplašina hemoglobīna (Hb) lomu smadzenēs. Papildus klasiskajai skābekļa transportēšanas funkcijai hemoglobīns astrocītos un dopamīna neironos darbojas kā pseidoperoksidāze – enzīmam līdzīgs ūdeņraža peroksīda (H₂O₂) “dzēsējs”, kas ir viens no galvenajiem oksidatīvā stresa virzītājspēkiem. Pētnieki parādīja, ka šīs latentās aktivitātes pastiprināšana ar KDS12025 molekulu ievērojami samazina H₂O₂ līmeni, vājina astrocītu reaktivitāti un ierobežo neirodeģenerāciju Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un ALS modeļos, kā arī novecošanās un pat reimatoīdā artrīta gadījumos. Tas norāda uz jaunu zāļu mērķi: smadzeņu antioksidantu “pašpalīdzības” pastiprināšanu, netraucējot skābekļa transportēšanai. Raksts tika publicēts 2025. gada 22. augustā.

Pētījuma pamatojums

Hemoglobīnu tradicionāli uzskata par "skābekļa nesēju" eritrocītos, taču pēdējos gados tas ir atrasts arī smadzeņu šūnās, īpaši astrocītos un dopamīnerģiskajos neironos. Ņemot to vērā, oksidatīvais stress iegūst īpašu nozīmi: ūdeņraža peroksīdam (H₂O₂) ir divējāda loma – kā universālam signalizācijas "otrajam kurjeram" un, ja tā ir pārmērīgi, kā toksiskam faktoram, kas bojā olbaltumvielas, nukleīnskābes un mitohondrijus. H₂O₂ pārpalikums un ar to saistītās reaktīvās skābekļa sugas ir iesaistītas neirodeģeneratīvu slimību (Alcheimera slimība, Parkinsona slimība, ALS) patogenezē, kā arī ar vecumu saistītā disfunkcijā un vairākos iekaisuma stāvokļos ārpus centrālās nervu sistēmas. Līdz ar to rodas loģika meklēt "punkta" pieejas redoksa regulācijai, kas netraucē H₂O₂ fizioloģisko signalizāciju.

Galvenais šūnu aktieris smadzenēs ir reaktīvie astrocīti, kas slimību un novecošanās laikā kļūst par liekā H₂O₂ avotu (tostarp caur monoamīnoksidāzes B ceļu). Šāda astrocītu disregulācija veicina astrocitozi, neiroiekaisumu un neironu nāvi, radot apburto loku. Tomēr "plašie" antioksidanti bieži vien ir neefektīvi vai neselektīvi: tie var darboties kā prooksidanti un uzrādīt nestabilus klīniskos rezultātus. Tāpēc ir nepieciešami risinājumi, kas vērsti uz specifiskām šūnām un subcelulāriem nodalījumiem, lai mazinātu patoloģisko H₂O₂ lieko daudzumu, vienlaikus saglabājot fizioloģisko redoksa signalizāciju.

Ņemot vērā iepriekš minēto, rodas interese par paša hemoglobīna neparasto lomu smadzenēs. No vienas puses, tā degradācija un dzelzs/hēma atbrīvošanās palielina oksidatīvo stresu; no otras puses, ir uzkrājušies pierādījumi, ka Hb piemīt pseidoperoksidāzes aktivitāte, t. i., tas spēj sadalīt H₂O₂ un tādējādi ierobežot bojājumus. Tomēr šī "pašaizsardzības" mehānisma efektivitāte neironu un gliju šūnās parasti ir zema, un molekulārās detaļas jau sen nav skaidras, kas ir ierobežojis šī ceļa terapeitisko izmantošanu.

Pašreizējā darba pamatā esošā ideja nav "pārpludināt" smadzenes ar ārējiem antioksidantiem, bet gan uzlabot endogēno antioksidantu mikromašīnu: palielināt hemoglobīna pseidoperoksidāzes funkciju tieši tur, kur tā nepieciešama – astrocītos un neaizsargātos neironos. Šāda farmakoloģiskā regulēšana teorētiski ļauj samazināt H₂O₂ pārpalikumu, novērst astrocītu reaktivitāti un pārtraukt neirodeģenerācijas apburto loku, netraucējot Hb galvenajai – gāzu transporta – funkcijai.

Galvenie secinājumi

Autori hemoglobīnu atrada ne tikai citoplazmā, bet arī hipokampa astrocītu mitohondrijos un kodolos, kā arī vielā nigra, kā arī dopamīna neironos. Parasti šis Hb spēj sadalīt H₂O₂ un ierobežot peroksīda radītos bojājumus. Taču neirodeģenerācijas un novecošanās laikā liekais H₂O₂ "izslēdz" astrocītu Hb, noslēdzot oksidatīvā stresa apburto loku. Komanda sintezēja nelielu molekulu KDS12025, kas iziet cauri BBB, kas aptuveni 100 reizes palielina Hb pseidoperoksidāzes aktivitāti un tādējādi apvērš procesu: H₂O₂ līmenis samazinās, astrocitoze mazinās, Hb līmenis normalizējas, un neironiem ir iespēja izdzīvot, kamēr hemoglobīna skābekļa pārnešana netiek ietekmēta.

Kā tas darbojas ķīmiskajā un šūnu līmenī

Sākotnējā pavediens nāca no H₂O₂ degradācijas testiem: virkne atvasinājumu ar elektronus ziedojošu aminogrupu pastiprināja peroksidāzei līdzīgas reakcijas aktivitāti, kurā Hb, H₂O₂ un "pastiprinātāja" molekula veido stabilu kompleksu. Hb ģenētiskā "apklusināšana" pilnībā likvidēja KDS12025 efektu gan kultūras, gan dzīvnieku modeļos – tiešs pierādījums tam, ka Hb ir mērķis. Ievērības cienīgs ir arī "lokalizācijas" atklājums: Hb bagātināšanās astrocītu kodolos var aizsargāt kodolu no oksidatīviem bojājumiem – vēl viens potenciāls antioksidantu aizsardzības slānis smadzenēm.

Ko parādīja slimības modeļi

Darbs apvieno bioķīmiju, šūnu eksperimentus un in vivo pieejas vairākās patoloģijās, kurās H₂O₂ un reaktīvajām skābekļa sugām ir vadošā loma. Dzīvnieku modeļos autori novēroja:

• Neirodeģenerācija (AD/PD): samazināts H₂O₂ daudzums astrocītos, vājināta astrocitoze un neironu saglabāšanās uz Hb pseidoperoksidāzes KDS12025 aktivācijas fona.
• ALS un novecošana: uzlabotas motoriskās prasmes un pat ilgāka izdzīvošana smagos ALS modeļos; labvēlīga ietekme uz smadzeņu novecošanos.
• Ārpus CNS: efektivitātes pazīmes reimatoīdā artrīta gadījumā, kas uzsver oksidatīvā stresa mehānisma kopīgumu dažādos audos.
  Galvenais punkts: efekts tiek panākts, netraucējot Hb gāzu transportēšanas funkciju - neaizsargātu vietu jebkurai "spēlei" ar hemoglobīnu.

Kāpēc šī pieeja šķiet daudzsološa

Tradicionālie antioksidanti bieži vien "netrāpa mērķī": vai nu tie darbojas pārāk nespecifiski, vai arī klīnikā sniedz nestabilus rezultātus. Šeit stratēģija ir atšķirīga – nevis noķert brīvos radikāļus visur un uzreiz, bet gan pielāgot šūnas antioksidantu mikromašīnu pareizajā vietā (astrocītos) un pareizajā kontekstā (liekais H₂O₂ daudzums), un tā, lai neietekmētu peroksīda normālās signalizācijas lomas. Šī ir precīza iejaukšanās redoksa homeostāzē, nevis "pilnīga attīrīšana", tāpēc tā ir potenciāli saderīga ar fizioloģiju.

Detaļas, kurām pievērst uzmanību

• BBB caurlaidība: KDS12025 ir izstrādāts, lai sasniegtu smadzenes un iedarbotos tur, kur galvenokārt tiek ražots liekais ūdeņraža peroksīds – reaktīvajos astrocītos (tostarp caur MAO-B ceļu).
• Strukturālais motīvs: Efektivitāte ir saistīta ar elektronus ziedojošo aminogrupu, kas stabilizē Hb-H₂O₂-KDS12025 mijiedarbību.
• Specifiskuma pierādījums: Hb izslēgšana anulēja molekulas efektu – spēcīgs arguments par labu mērķa precizitātei.
• Plašs pielietojums: no AD/PD/ALS līdz novecošanās un iekaisuma slimībām, kur H₂O₂ disregulācija vijas kā “sarkans pavediens”.

Ierobežojumi un kas tālāk

Mums priekšā ir preklīniskais stāsts: jā, modeļu klāsts ir iespaidīgs, taču pirms cilvēku izmēģinājumiem mums vēl jāveic toksikoloģijas, farmakokinētikas, ilgtermiņa drošības testi un, pats galvenais, jāsaprot, kam un kurā slimības stadijā Hb pseidoperoksidāzes funkcijas pastiprināšana sniegs maksimālu klīnisko ieguvumu. Turklāt oksidatīvais stress ir tikai viens no neirodeģenerācijas patogenēzes līmeņiem; iespējams, ir loģiski apsvērt KDS12025 kombinācijās (piemēram, ar anti-amiloido/anti-sinukleīna vai anti-MAO-B pieejām). Visbeidzot, “100x in vitro” efekta pārvēršana ilgtspējīgā klīniskā ieguvumā ir atsevišķs dozēšanas, piegādes un atbildes reakcijas biomarķieru (tostarp MR spektroskopijas, redoksa metabolītu utt.) uzdevums.

Ko tas var mainīt ilgtermiņā?

Ja šī koncepcija tiks apstiprināta cilvēkiem, parādīsies jauna redoksa modulatoru klase, kas "nenomāc" visu radikāļu ķīmiju, bet gan delikāti pastiprina Hb aizsargājošo lomu pareizajās šūnās. Tas varētu paplašināt Alcheimera un Parkinsona slimību terapijas rīku komplektu, palēnināt ALS progresēšanu un arī nodrošināt iespējas ar vecumu saistītiem un iekaisuma stāvokļiem, kuros H₂O₂ loma ir jau sen apspriesta. Būtībā autori ir ierosinājuši jaunu mērķi un jaunu principu: "iemācīt" labi zināmam proteīnam darboties nedaudz savādāk - neironu labā.

Avots: Vudžins Vons, Elija Hvedžins Lī, Lizaveta Gotina u. c. Hemoglobīns kā pseidoperoksidāze un zāļu mērķis oksidatīvā stresa izraisītām slimībām. Signālu pārvade un mērķtiecīga terapija (Nature Portfolio), publicēts 2025. gada 22. augustā. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w