Gavēnis var palīdzēt ārstēt 1. tipa diabētu, mainot zarnu mikrobiomu

Autoimūnais 1. tipa cukura diabēts (1. tipa cukura diabēts) ir kas vairāk nekā tikai insulīns un cukura līmenis asinīs. Arvien vairāk pierādījumu saista zarnu mikrobiomu ar autoimūno slimību risku, gaitu un ar tām saistīto iekaisumu. Diēta ir viens no ātrākajiem veidiem, kā uzlabot mikrobiotu, tāpēc interese par terapeitisko badošanos ir dabiska: tā jau ir mainījusi mikrobu un imūnsistēmas sastāvu veseliem cilvēkiem un vairāku autoimūno slimību gadījumā. Taču līdz šim nebija skaidrs, kā tieši cilvēku ar 1. tipa cukura diabētu mikrobioms reaģētu uz badošanos. Jauns pētījums žurnālā “Frontiers in Endocrinology” daļēji aizpilda šo plaisu, parādot, ka nedēļa ilga medicīniski uzraudzīta badošanās dramatiski un īslaicīgi pārstrukturē 1. tipa cukura diabēta mikrobiotu, šīm izmaiņām pietuvinot to veselīgu cilvēku profilam un pārsteidzoši daļēji pārklājoties ar to, kas novērots citas autoimūnas slimības, multiplās sklerozes (MS) gadījumā.

Pētījuma pamatojums

1. tipa cukura diabēts (1. tipa cukura diabēts) ir autoimūna slimība, kuras gadījumā imūnsistēma iznīcina aizkuņģa dziedzera β-šūnas; tiek lēsts, ka ar to dzīvo aptuveni 9 miljoni cilvēku visā pasaulē. Papildus ģenētikai, 1. tipa cukura diabēta risku un gaitu būtiski ietekmē arī vides faktori, un pēdējos gados zarnu mikrobioms ir kļuvis par vienu no galvenajiem “aizdomās turamajiem”: cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu tā sastāvs un funkcijas atšķiras no veseliem cilvēkiem, un izmaiņas mikrobiotā ir aprakstītas jau pirms slimības sākuma; biežāk tiek reģistrēta paaugstināta zarnu caurlaidība un metabolītu, kas ietekmē imunitāti (īsās ķēdes taukskābes, A vitamīna atvasinājumi, triptofāns utt.), nobīde. Tas viss atbilst idejai, ka “zarnu ekoloģija” var izkropļot imūnreakciju un autoimunitātes gaitu.

Diēta ir ātrākais veids, kā ietekmēt mikrobiotu, tāpēc pieaug interese par terapeitisko badošanos un "postmimētiskām" pieejām. Modeļos un veseliem brīvprātīgajiem ilgstošas ēšanas pauzes pārstrukturē mikrobu sastāvu, un dzīvnieku eksperimentos atkārtoti "badošanos imitējošas diētas" cikli samazināja autoagresīvo T šūnu skaitu un atbalstīja regulatorās T šūnas; līdzīgi signāli tika iegūti arī multiplās sklerozes modelī. Tomēr palika jautājums: kā cilvēku ar 1. tipa cukura diabētu mikrobioms reaģētu uz badošanos un vai atkārtotos iepriekš citās grupās aprakstītās badošanās "mikrobu signatūras".

Pastāv arī drošības aspekts. Vēsturiski ilgtermiņa uztura ierobežojumi 1. tipa cukura diabēta gadījumā ir uzskatīti par riskantiem hipo-/hiperglikēmijas un ketoacidozes riska dēļ. Tomēr uzkrājas kontrolēti drošības dati: atsevišķiem pacientiem Ramadāna gavēnis ir droši pabeigts, un medicīniski uzraudzītas 7 dienu gavēņa laikā nav ziņots par nopietnām blakusparādībām, tostarp DKA. Tas paver durvis rūpīgiem klīniskiem protokoliem, kuru mērķis nav "badināt diabētu", bet gan pētīt īsas, kontrolētas intervences, lai izprastu mehānismus un iespējamos adjuvantu efektus.

Ņemot vērā iepriekšminēto, Frontiers in Endocrinology pilotprojekts formulē skaidru hipotēzi: ja “barības vielu substrātu deficīts” ir spēcīgs, no slimības neatkarīgs mikrobiotas reorganizācijas virzītājspēks, tad nedēļu ilgam badošanās procesam vajadzētu izraisīt 1. tipa cukura diabēta izmaiņu pazīmes, kas līdzīgas tām, kas novērotas veseliem indivīdiem un citiem autoimūniem stāvokļiem. Nākamais solis ir pārbaudīt, cik reproducējamas ir šīs izmaiņas, cik ilgi tās ilgst un vai tās ir vismaz saistītas ar klīnisko parametru (lipīdu, asinsspiediena) izmaiņām, lai izlemtu, vai pāriet uz lielākiem un ilgākiem pētījumiem.

Kā pētījums ir strukturēts (kas, ko un kad)

Pilotpētījumā piedalījās 19 pieaugušie ar 1. tipa cukura diabētu (95 % sievietes) un 10 veseli kontroles grupas dalībnieki. Visiem dalībniekiem stacionārā (nevis slimnīcā, bet novērošanas režīmā) tika veikta 7 dienu terapeitiskās badošanās gavēšana: ~200 kcal/dienā, pateicoties dārzeņu buljoniem, sulām un auzu buljonam; ūdenim un zāļu tējām – bez ierobežojumiem. Fekālijas tika savāktas: 0. dienā (pirms), 7. dienā (tūlīt pēc) un 150. dienā (pēc ~5–6 mēnešiem); mikrobiotas sastāvs tika novērtēts ar 16S sekvencēšanu. Atsevišķi autori pievienoja apakšizlasi no NAMS pētījuma par multiplo sklerozi: 10 pacienti ar multiplo sklerozi tika ievērota divu nedēļu badošanās ar 6 mēnešu intervālu (starp tiem – 14 stundu dienas intervāla logs), uzturs badošanās fāzes laikā bija līdz ~400 kcal/dienā.

Kas ir mainījies mikrobiotā - galvenais

Visievērojamākais atklājums: pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu mikrobiota pēc bada "lēca" – saskaņā ar beta daudzveidību sastāvs 7. dienā jau bija konverģējis uz veselu cilvēku profilu, savukārt kontroles grupā kopējais modelis tajā pašā nedēļā statistiski gandrīz nemainījās (iespējams, mazās grupas dēļ). Līdz 150. dienai efekts bija mazinājies – stabils "jauns līdzsvars" neradās.

Sadalot pa ģintīm, 21 taksonam cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu pēc badošanās bija atšķirīgas izmaiņas. Lai gan kontroles grupai bija mazāka nozīme, nobīžu virziens bija vienāds. Piemēram:

• Samazinājums: Agathobacter, Fusicatenibacter, Oscillospiraceae UCG-003;
• Augšana: Escherichia/Shigella, Ruminococcus torques grupa, Ruminococcaceae UBA1819.

Smalkākā līmenī (ASV, "gandrīz sugai specifisks"): tikai DM1 paraugā auga Bacteroides vulgatus un viena no Prevotella, savukārt kontroles paraugā Roseburia intestinalis un vairākas citas ASV sugas samazinājās. Kopumā tas apstiprina, ka badošanās rada īslaicīgu, bet spēcīgu "klikšķi" uz mikrobiotu, un detaļas ir atkarīgas no sākotnējā stāvokļa.

"Bada paraksts": atkārtojamas izmaiņas 1. tipa cukura diabēta, multiplās sklerozes un veseliem indivīdiem

Salīdzinot ar MS grupu, tika atklāts mikrobioma "bada paraksts" neatkarīgi no slimības. Septiņas ģintis mainījās vienā virzienā visās: Agathobacter, Bifidobacterium, Fusicatenibacter un Lachnospiraceae UCG-001 samazinājās, bet Erysipelatoclostridium, Escherichia/Shigella, Eisenbergiella palielinājās - un to pierāda arī lielāki pētījumi neautoimūnās populācijās. Otrajā fāzē MS uzrādīja augstu reproducējamību: aptuveni puse no nozīmīgajām ASV tika atkārtotas abās bada nedēļās. Šī aina sakrīt ar vispārējo bada bioloģiju: "augu šķiedras mīlošo" (daudzu Lachnospiraceae) skaits samazinās, bet mucīnu un glikozaminoglikānu iznīcinātāju ( R. gnavus, R. torques, Hungatella ) skaits palielinās, pārejot uz saimnieka resursiem; Eisenbergiella ir saistīta ar ketozi un var izmantot β-hidroksibutirātu kā degvielu.

Vai tas ir saistīts ar veselības rādītājiem?

Autori salīdzināja "baktēriju" izmaiņas ar klīnisko marķieru izmaiņām 1. tipa cukura diabēta (T1DM) un kontroles grupā. Pēc vairāku salīdzinājumu pielāgošanas viņi ieguva 9 nozīmīgas saistības. Piemēram, Oscillospiraceae UCG-002 korelēja ar ZBL holesterīna dinamiku, bet kontroles grupā – arī ar ABL holesterīna un diastoliskā spiediena dinamiku; Erysipelatoclostridium (kontroles grupā) un Romboutsia (T1DM) augšana sakrita ar asinsspiediena pazemināšanos; Lachnospira "gāja" līdzi urīna citrāta līmeņa pazemināšanās 1. tipa cukura diabēta gadījumā. Tās ir korelācijas, nevis cēloņsakarības, taču tās saskan ar literatūru par atsevišķu taksonu ietekmi uz lipīdiem un asinsvadu tonusu.

Kā tas iederas bada fizioloģijā?

Loģika ir vienkārša: ja ir barības substrātu deficīts, uzvar mikrobi ar plašām vielmaiņas spējām un piekļuvi saimnieka resursiem – gļotām (mucīnam), glikozaminoglikāniem, ketonvielām. Tādēļ badošanās dabiski maina ekosistēmu no aktīviem uztura šķiedrvielu fermentētājiem ( Agathobacter un tās radinieki ir lieli butirāta ražotāji, tie "mīl" šķiedrvielas) uz "ģeneralistiem" un "gļotu ēdājiem". Līdzīgas izmaiņas (tostarpAkkermansia augšana ) jau ir aprakstītas pēc 3–10 dienu gavēņiem citās grupās; pašreizējais darbs liecina, ka 1. tipa diabēta gadījumā virziens paliek nemainīgs.

Ko tas nozīmē cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu?

• Šeit ir runa par mikrobiomu, nevis par "diabēta ārstēšanu" ar badu. Izmaiņas ir īslaicīgas un galvenokārt skar baktēriju sastāvu; nav reģistrēta stabila ilgtermiņa "pārstrukturēšanās" 5-6 mēnešu laikā.
• Drošība ir galvenais. Septiņu dienu gavēnis 1. tipa diabēta gadījumā ir iespējams uzraudzības apstākļos (pilotpētījumos netika novērota DKA), un ir dati par Ramadāna gavēņa drošību atsevišķiem pacientiem. Taču tas nav iemesls eksperimentēt mājās — hipo-/hiperglikēmijas un ketoacidozes riski ir reāli.
• Kāds ir praktiskais ieguvums? Pētnieki norāda uz diviem vektoriem: (1) saprast, kuri taksoni ir saistīti ar asinsspiediena un lipīdu līmeņa uzlabojumiem; (2) pārbaudīt, vai bada signālu var atdarināt ar "maigiem" uztura pasākumiem (ēšanas logiem, diētas sastāvu) vai probiotikām/prebiotikām, bez pilnas gavēņa nedēļas.

Ierobežojumi

Šis ir pilotprojekts ar nelielām grupām; galveno statistiku "ieguva" DM1, kontroles grupā nozīmīgums samazinājās. Metode - 16S (taksonomija, nevis funkcijas); vīruss/mikobioms netika profilēts. Korelācijas ar klīniskajiem marķieriem ir asociatīvas; cēloņsakarības starp specifiskām baktērijām un, piemēram, ZBL holesterīnu vēl nav pārbaudītas. Un, visbeidzot, izrādījās, ka efekts ir pārejošs - bada "nospiedums" tiek izdzēsts dažu mēnešu laikā.

Kas zinātnei būtu jādara tālāk?

• Lielāki randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT) ar klīniskiem mērķiem (glikēmijas mainīgums, asinsspiediens, lipīdi), multi-omika (metagenomika/metabolomika) un efekta noturības uzraudzība.
• Režīmu salīdzinājums: badošanās nedēļa salīdzinājumā ar intervāla logu (piemēram, 14–16 stundas), ketogēnā fāze, “postmimētiskie” protokoli.
• Mikrobiotas mērķi: pārbaude, vai “bada signālu” var atkārtot ar diētu/uztura bagātinātājiem bez stingras badošanās 1. tipa cukura diabēta gadījumā.

Avots: Grāfs FA et al. Gavēšana izraisa zarnu mikrobioma raksturīgās izmaiņas, kas attiecas arī uz 1. tipa diabēta pacientiem. Frontiers in Endocrinology, 2025. gada 13. augusts. DOI 10.3389/fendo.2025.1623800