Dopamīna terapija mazina Alcheimera slimības simptomus

Takaomi Saido un viņa komanda RIKEN smadzeņu centrā (CBS) Japānā ir atklājuši jaunu veidu, kā cīnīties pret Alcheimera slimību. Izmantojot peles modeli, pētnieki atklāja, ka dopamīna terapija var mazināt fiziskos simptomus smadzenēs un arī uzlabot atmiņu.

Pētījums, kas publicēts žurnālā "Science Signaling", aplūko dopamīna lomu neprilizīna, enzīma, kas var noārdīt kaitīgās plāksnes smadzenēs, kas ir Alcheimera slimības pazīme, ražošanas stimulēšanā. Ja līdzīgi rezultāti tiks iegūti klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem, tas varētu novest pie jauna veida slimības ārstēšanai.

Sacietējušu plātnīšu veidošanās ap neironiem ir viena no agrākajām Alcheimera slimības pazīmēm, kas bieži sākas gadu desmitiem pirms uzvedības simptomu, piemēram, atmiņas zuduma, parādīšanās. Šīs plātnītes veidojas no peptīda beta-amiloida gabaliņiem, kas uzkrājas laika gaitā.

Jaunajā pētījumā Saido komanda RIKEN CBS koncentrējas uz enzīmu neprilizīnu, jo iepriekšējie eksperimenti ir parādījuši, ka ģenētiska manipulācija, kas palielina neprilizīna ražošanu smadzenēs — process, ko sauc par pastiprināšanu —, noved pie mazāk beta-amiloido plāksnīšu un uzlabotas atmiņas pelēm.

Lai gan peļu ģenētiska manipulācija, lai iegūtu neprilizīnu, ir noderīga eksperimentālos apstākļos, cilvēku ārstēšanai ir jāatrod veids, kā to izdarīt ar zālēm. Neprilizīna tabletes vai injekcijas nav pieņemamas, jo enzīms nevar iekļūt smadzenēs no asinsrites.

Pirmais solis jaunajā pētījumā bija rūpīgi pārbaudīt dažādas molekulas, lai noteiktu, kuras no tām varētu dabiski palielināt neprilizīna līmeni smadzeņu pareizajās daļās. Iepriekšējie komandas pētījumi bija sašaurinājuši meklēšanu līdz hipotalāma ražotajiem hormoniem, un viņi atklāja, ka dopamīna lietošana smadzeņu šūnām, kas kultivētas trauciņā, izraisīja neprilizīna līmeņa paaugstināšanos un brīvā beta-amiloida līmeņa samazināšanos.

Izmantojot DREADD sistēmu, viņi ievietoja mazus dizaineru receptorus dopamīnu ražojošos neironos peļu smadzeņu ventrālajā tegmentālajā zonā. Pievienojot peļu barībai atbilstošu dizaineru narkotiku, pētnieki spēja pastāvīgi aktivizēt šos neironus un tikai šos neironus peļu smadzenēs.

Tāpat kā trauciņā, aktivācija izraisīja neprilizīna līmeņa paaugstināšanos un brīvā beta-amiloida līmeņa pazemināšanos, bet tikai peļu smadzeņu priekšējā daļā. Bet vai terapija varēja likvidēt plātnītes? Jā.

Pētnieki atkārtoja eksperimentu, izmantojot īpašu Alcheimera slimības peles modeli, kurā pelēm attīstās beta-amiloido plāksnes. Astoņas nedēļas ilga hroniska ārstēšana ievērojami samazināja plāksnīšu skaitu šo peļu prefrontālajā garozā.

DREADD sistēma ir sistēma specifisku neironu precīzai manipulēšanai. Taču tā nav īpaši noderīga klīniskajos apstākļos cilvēkiem.

Pēdējos eksperimentos tika pārbaudīta L-DOPA terapijas ietekme. L-DOPA ir dopamīna prekursora molekula, ko bieži lieto Parkinsona slimības ārstēšanai, jo tā var iekļūt smadzenēs no asinīm, kur pēc tam tiek pārveidota par dopamīnu.

Modeļu peļu apstrāde ar L-DOPA izraisīja neprilizīna līmeņa paaugstināšanos un beta-amiloido plātnīšu daudzuma samazināšanos gan smadzeņu priekšējā, gan aizmugurējā daļā. Modeļu pelēm, kuras trīs mēnešus tika ārstētas ar L-DOPA, atmiņas testi arī veicās labāk nekā neārstētām modeļu pelēm.

Testi ir parādījuši, ka normālām pelēm neprilizīna līmenis dabiski samazinās līdz ar vecumu, īpaši smadzeņu priekšējā daļā, iespējams, padarot to par labu biomarķieri Alcheimera slimības preklīniskai diagnostikai vai paaugstināta riska indivīdu diagnosticēšanai. Kā dopamīns izraisa neprilizīna līmeņa paaugstināšanos, joprojām nav zināms, un tas ir Saido grupas nākamais pētījumu temats.

"Mēs parādījām, ka L-DOPA terapija var palīdzēt samazināt kaitīgās beta-amiloido plāksnes un uzlabot atmiņas funkcijas Alcheimera slimības peļu modeļos," skaidro pētījuma pirmais autors Watamura Naoto.

"Tomēr ir zināms, ka L-DOPA terapijai ir nopietnas blakusparādības pacientiem ar Parkinsona slimību. Tāpēc mūsu nākamais solis ir izpētīt, kā dopamīns regulē neprilizīnu smadzenēs, kam vajadzētu novest pie jaunas profilaktiskas pieejas izstrādes, ko varētu uzsākt Alcheimera slimības pirmsklīniskajā stadijā."