"Asins vecums" pret zarnu vēzi: Epigēnētiskais pulkstenis prognozē risku sievietēm pēcmenopauzes periodā

Pētnieki pierādīja, ka epigenetiskais vecums — vecums, kas aprēķināts no DNS metilēšanas baltajās asins šūnās — ir saistīts ar kolorektālā vēža (KRV) risku nākotnē. Sievietēm pēcmenopauzes periodā "vecākas" asinis un paātrināta novecošanās saskaņā ar epigenetisko pulksteni paredzēja lielāku KRV attīstības varbūtību pēc vairāku gadu novērošanas. Vienlaikus veselīgs uzturs izlīdzināja paaugstināto risku, un abu olnīcu agrīnas izņemšanas (premenopauzes ooforektomijas) panesamība uz paātrinātas epigenetiskās novecošanās fona, gluži pretēji, bija saistīta ar ievērojamu riska pieaugumu. Autori uzskata, ka prediagnostiskie (pirms vēža atklāšanas) bioloģiskās novecošanās marķieri var palīdzēt precīzāk atlasīt sievietes skrīningam.

Pētījuma pamatojums

Kolorektālais vēzis parasti ir ar vecumu saistīts audzējs: aptuveni 90% jaunu saslimšanas gadījumu rodas pēc 50 gadu vecuma. Taču "pases" gadi ir slikts izskaidrojums tam, kāpēc vienaudžiem slimība attīstās tik atšķirīgi: reālais, bioloģiskais vecums atspoguļo vides un paradumu (aptaukošanās, aktivitātes, uztura) uzkrāto ietekmi, kas pārprogrammē epigenomu – galvenokārt DNS metilēšanas modeli. Tādēļ rodas interese par epigenetisko pulksteni (DNSm-vecums): tas atbilst hronoloģiskajam vecumam daudzos audos un atspoguļo dzīvesveida ietekmi uz molekulārajām funkcijām laika gaitā.

Vienlaikus DNSm signāli audzēja audos uzvedas paradoksāli: klona "atjaunošanas" (cilmes/priekšteču šūnu kopas paplašināšanās) dēļ pulkstenis pašā audzējā bieži rāda "jaunāko" vecumu, kas padara tos par vājiem riska prognozētājiem. Loģiskāk ir meklēt prognostisku marķieri pirms diagnozes noteikšanas un asinīs: leikocīti ir pieejami audi, kur epigenetiskais pulkstenis var reģistrēt kanceroģenēzes sistēmiskos mehānismus, izmantojot asiņu imūnās un vielmaiņas ķēdes, kā arī dzīvesveida kumulatīvo ietekmi.

Lai mazinātu troksni, ko rada rasu atšķirības epigenoma novecošanā un izlases heterogenitātē, mēs koncentrējāmies uz baltām sievietēm pēcmenopauzes periodā no WHI prospektīvās kohortas un EPIC-Italy validācijas izlases, mērot prediagnostikas DNSm vecumu, izmantojot trīs noteiktus pulksteņus (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Šis dizains ļauj mums novērtēt, vai paātrināta epigenetiskā novecošanās paredz KRV risku nākotnē un vai šī saistība mainās atkarībā no modificējamiem faktoriem, piemēram, diētas kvalitātes, aktivitātes, antropometrijas un reproduktīvām intervencēm, piemēram, divpusējas ooforektomijas pirmsmenopauzes periodā.

Motivācija ir praktiska: ja “asins vecums” patiešām atspoguļo ievainojamību pret KRV un tā saistību mazina veselīgs uzturs, šādu marķieri var iestrādāt personalizētās skrīninga trajektorijās — kam agrāk izsaukt kolonoskopiju un biežāk uzraudzīt. Vienlaikus, salīdzinot asinis ar audu testiem (TCGA, GEO), tiek precizēts, kāpēc prognoze pēc audzēja audiem izrādās “jaunāka” un prognozē risku sliktāk, savukārt pirms diagnozes noteikšanas asinis ir informatīvākas profilaksei.

Kā tas tika īstenots?

Darbs ir balstīts uz datiem no WHI, lielas prospektīvas pēcmenopauzes sieviešu kohortas Amerikas Savienotajās Valstīs. Datubāzē bija iekļautas 955 baltās rases dalībnieces bez vēža sākotnējā stāvoklī; vidēji 17 gadu novērošanas laikā 29 no viņām attīstījās primāra KRV. Epiģenētiskais vecums tika aprēķināts, izmantojot trīs atzītus "pulksteņus" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - perifēro asiņu leikocītu DNS, kas ņemti ilgi pirms diagnozes noteikšanas. Rezultāti tika apstiprināti neatkarīgā EPIC-Italy kohortā (79 KRV gadījumi un 340 kontroles grupas) un salīdzināti ar audu datiem no TCGA un GEO, kur metilēšana tika analizēta audzējā un blakus esošajos normālajos audos. Modeļi ņēma vērā pazīstamus riska faktorus (ĶMI, apkārtmērs, uzturs, alkohols, smēķēšana, aktivitāte) un leikocītu sastāvu "pulkstenim".

Galvenais ir skaitļos

Autori tieši pārbaudīja: ja epigenetiskais vecums ir vecāks par pases vecumu (akcelerācija), kas notiek ar KRV risku turpmākajos gados?

• Par katru epigenetiskā vecuma “+1 gadu” bija aptuveni +10% pieaugums turpmākas KRV riskam. Analizējot pa “desmitgadēm”, efekts bija vēl dramatiskāks: +10 gadi DNSm vecuma atbilda ~4 reizes lielākam riskam.
• Kad paātrinātu/palēninātu novecošanos izteica kategorijās (ACC – paātrināta pret DCC – palēnināta), sievietēm ar paātrinātu novecošanos bija īsāks laiks līdz vēža rašanās brīdim un aptuveni 5–10 reizes lielāks risks nekā sievietēm ar palēninātu novecošanos.
• Modificējamie faktori nav tikai “fons”: sievietēm ar veselīgu uzturu nebija paaugstināta riska “paātrinātas novecošanās” gadījumā, salīdzinot ar “lēnu novecošanos”. Agrīna divpusēja ooforektomija apvienojumā ar paātrinātu novecošanos bija saistīta ar ievērojami lielāku KRV risku.

Kāpēc tas ir svarīgi?

KRV ir ar vecumu saistīts audzējs, taču pases vecums ir slikts izskaidrojums tam, kāpēc diviem vienaudžiem ir atšķirīgi riski. Epigenetiskais "pulkstenis" reģistrē vides un paradumu bioloģiskās pēdas – sākot no liekā svara līdz aktivitātei – un tāpēc var kļūt par pirmsskrīninga biomarķieri, īpaši, ja to apvieno ar dzīvesveida anketu. Ir arī svarīgi, lai audu pulkstenis pašā audzējā paradoksālā kārtā norādītu "jaunāku" vecumu vēža šūnu "atjaunošanas" (cilmes/priekšteču kopas paplašināšanās) dēļ, tāpēc tieši pirmsdiagnostikas asinis izskatās piemērotākas prognozei.

Detaļas, kuras ir vērts aplūkot tuvāk

Sadaļā par “pulksteņa” saistību ar ieraduma riska faktoriem autori atrada paredzamās tendences: jo augstāks ir ĶMI un vidukļa un gurnu attiecība, jo “vecāks” ir pulkstenis, un fiziskā aktivitāte bija saistīta ar mazāku paātrinājumu (apmēram mīnus “viens gads” saskaņā ar AgeAccelDiff). Daži uzvedības signāli bija neskaidri un atkarīgi no tā, vai mēs aplūkojām visu izlasi vai tikai sievietes, kurām vēlāk attīstījās KRV (piemēram, alkohola un smēķēšanas dēļ). Tas uzsver, ka “pulkstenis” ir daudzu ietekmju kumulatīvs nospiedums, nevis viena ieraduma līnija.

Ko tas varētu nozīmēt praksē

Ideja ir vienkārša: novērtēt "asiņu vecumu" gadus pirms iespējamas slimības un stiprināt profilaksi tieši tur, kur novecošanās paātrināšanās ir visizteiktākā.

• Kam tas ir īpaši aktuāli: sievietēm vecumā virs 50 gadiem ar KRV riska faktoriem (aptaukošanās, zema aktivitāte, augsts WHR), kā arī sievietēm pēc divpusējas ooforektomijas pirmsmenopauzes periodā.
• Kā rīkoties gudri: palielināt skrīningu un dzīvesveida intervences grupā ar paātrinātu epigenetisko novecošanos, koncentrējoties uz kvalitatīvu uzturu – pētījumā tieši tas neitralizēja papildu risku.
• Kur ir metodes robežas: mūsdienās tā ir zinātnisks instruments, nevis rutīnas analīze; papildus parastajiem prognozējošajiem faktoriem (ģimenes anamnēze, polipi, slēpto asiņu tests izkārnījumos, kolonoskopija) ir nepieciešami standarti, robežvērtības un klīniskā ieguvuma novērtējums.

Stiprās puses un ierobežojumi

Šis ir prospektīvs dizains ar pirmsdiagnostikas asinīm un validāciju neatkarīgā kohortā; autori papildus salīdzināja asinis ar audu datiem. Tomēr gadījumu skaits galvenajā izlasē ir neliels (n = 29), un visa galvenā kohorta bija baltās sievietes pēcmenopauzes periodā, kas ierobežo pārnesamību. Apakšgrupu secinājumi pēc dzīvesveida kombinācijām var būt nestabili mazā skaita dēļ; validācijas kopās bija maz kovariātu, un metilēšanas platformas atšķīrās (450K pret EPIC) - lai gan autori pārbaudīja, ka tas nepārkāpj "pulksteņa" novērtējumu. Visbeidzot, epigenetiskais pulkstenis vēl nav cēloņsakarības faktors, bet gan riska marķieris.

Kas tālāk?

Komanda ierosina izveidot “kolonisko” epigenetisko pulksteni, kas ņem vērā mikrobiomu un uzturu, un pārbaudīt, vai dzīvesveida intervences samazina epigenetisko paātrinājumu un faktisko KRV risku. Ja algoritmus un robežvērtības varētu standartizēt, “asins vecumu” varētu iekļaut personalizētās skrīninga trajektorijās: kam kolonoskopija jāveic agrāk, kurš jāuzrauga biežāk un kam nepieciešami pamata testi.

Īss atgādinājums no raksta

• Kas ir AgeAccelDiff un IEAA?
  AgeAccelDiff ir "cik daudz pulkstenis ir priekšā pases vecumam"; IEAA ir "iekšējā" novecošanās paātrināšanās ("pulksteņa" atlikums pēc asins šūnu sastāva ņemšanas vērā). Abi rādītāji tika izmantoti kā nepārtraukti un bināri rādītāji.
• Kāds "pulkstenis" tika skaitīts?
  Klasiskais Horvāta, Hannuma un Levina (PhenoAge) modelis — tie labi saskan ar pases vecumu dažādos audos un ir jutīgi pret ģenētisko un uzvedības efektu summu.
• Cik lielā mērā risks ir palielinājies?
  ~+10% par katru "papildu" epigenetisko gadu, ~×4 par katriem "+10 gadiem"; ACC (paātrinājums) pret DCC (palēninājums) - aptuveni ×5-10. Šie ir aprēķini pētītajās izlasēs; praksei tie ir jāapstiprina lielākos pētījumos.

Avots: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetiskais vecums un paātrinātas novecošanās fenotipi: audzēja biomarķieris kolorektālā vēža prognozēšanai. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276