Aptaukošanās ārstēšana ar NMDA receptoru inhibīciju, kas vērsta uz GLP-1

Nesenā pētījumā, kas publicēts izdevumā Nature, pētnieki izstrādāja jaunu bimodālu medikamentu MK-801, kas veiksmīgi ārstē aptaukošanos, hiperglikēmiju un dislipidēmiju vielmaiņas peļu modeļos. Slimības, apvienojot N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru antagonismu ar glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru antagonismu (GLP-1).

NMDA receptors ir svarīgs smadzeņu jonu kanāls, kas ietekmē ķermeņa svara homeostāzi. Aptaukošanās ir saistīta ar glutamaterģisko neirotransmisiju un sinaptisko plastiskumu, ko veicina NMDA receptori.

Pelēm NMDA receptoru funkcijas kavēšana smadzeņu stumbrā palielina īslaicīgu pārtikas uzņemšanu, bet šo receptoru antagonisms hipotalāmā samazina barības uzņemšanu un ķermeņa svaru.

NMDA receptoru inhibitori, piemēram, MK-801 un memantīns, samazina ķermeņa masas pieaugumu žurkām un samazina garšīgas barības uzņemšanu grauzējiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Šie antagonisti arī nomāc pārēšanās cilvēkiem.

Šajā pārskatā pētnieki izstrādāja jaunu savienojumu MK-801, kas apvieno mazmolekulu antagonistu ar peptīdu agonistu aptaukošanās ārstēšanai. P>

MK-801 nodrošina nelielas molekulas jonotropo receptoru modifikatoru, kas ir vērsts uz G proteīnu saistīto receptoru. Lai izvairītos no problēmām, kas saistītas ar nespecifisku NMDA receptoru bloķēšanu, komanda izveidoja uz peptīdu balstītu zāļu kombināciju, tostarp NMDA receptoru inhibitoru MK-801 un GLP-1 analogu.

Tie izmantoja reducējamu disulfīda saiti, lai izstrādātu redoksjutīgus mehānismus, kas veicinātu MK-801 intracelulāro izdalīšanos, nodrošinot GLP-1 agonistu un NMDA antagonistu papildu šūnu aktivitāti.

Pētnieki izstrādāja MK-801, sašķeļot un attīrot peptīdus pēc disulfīda linkera ražošanas un novērtējot savienojuma spēju pārraidīt protrakcijas. Tie funkcionalizēja disulfīda saiti pēc reakcijas ar amīnu saturošām zālēm.

Tie tika novērtēti in vitro, izmantojot apgrieztās fāzes ultra-efektivitātes šķidruma hromatogrāfiju (UPLC) un bioluminiscences rezonanses enerģijas pārneses (BRET) testus.

Ir izveidoti arī konjugāti, kas satur dažādus peptīdu analogus, tostarp peptīdu YY (PYY), glikozes insulinotropo peptīdu (GIP) un GIP/GLP-1 koagonistu. Šie konjugāti var palielināt svara zaudēšanas efektivitāti.

Pētnieki pētīja MK-801 glikometaboliskos raksturlielumus diabētiskās db/db peles modelī un dubultās Sprague-Dawley (SD) žurku tēviņiem. Viņi pētīja MK-801-GLP-1 nelabvēlīgo profilu, īpaši tā ietekmi uz hipertermiju un hiperlokomociju.

Viņi veica vielmaiņas fenotipēšanas un netiešās kalorimetrijas pētījumus, izmantojot DIO C57BL/6J peles. Pēc devas noteikšanas viņi novērtēja vielmaiņas efektus in vivo, salīdzinot MK-801-GLP-1 ar MK-801 terapiju un nesējiem.

Komanda apstiprināja MK-801-GLP-1 efektivitāti enerģijas bilances pārvaldībā, normalizējot ķermeņa svaru un tauku masu salīdzinājumā ar vecuma kontroles grupām.

Viņi veica salīdzinošus transkriptijas pētījumus, lai noteiktu konjugāta ietekmi uz smadzeņu stumbra un mezolimbiskās atlīdzības sistēmu. Būtiskā svara zuduma atšķirība starp abām ārstēšanas metodēm var sarežģīt transkripcijas regulējuma izmaiņu interpretāciju.

Ikdienas subkutānas MK-801 injekcijas izraisīja no devas atkarīgu ēdiena uzņemšanas un ķermeņa masas samazināšanos. No otras puses, hroniska terapija palielina hipertermiju un hiperlokomociju, padarot to nepiemērotu aptaukošanās ārstēšanai.

Dažādos vielmaiņas slimību un aptaukošanās grauzēju modeļos ārstēšana ar MK-801-GLP-1 kombināciju būtiski koriģēja aptaukošanos, diabētu un dislipidēmiju.

Nozīmīgas hipotalāma šūnu proteomiskās un transkriptomiskās atbildes atšķirības, kas saistītas ar sinaptisko plastiskumu un glutamatergisko transmisiju, liecina, ka konjugāts var izraisīt neirostrukturālas izmaiņas neironos, kas ekspresē glikagonam līdzīgu peptīdu-1.

MK-801 svara zaudēšanas priekšrocības var būt saistītas ar enerģijas bilanci un traucētiem ēšanas paradumiem. Diētiskās NMDA inhibīcijas divvirzienu ietekme var samazināt svara zaudēšanas efektivitāti, sistēmiski iedarbojoties uz NMDA antagonismu.

Konjugāta MK-801-GLP-1 ievērojamā svara samazināšanas efektivitāte, kā arī spēcīgas hipotalāma izmaiņas proteīnos un transkriptos, kas saistīti ar NMDA receptoru neiroplastiskumu, liecina, ka izmaiņas savienojuma bioloģiskajā sadalījumā, ko izraisa glikagonam līdzīgs peptīds. -1 regulēta mērķauditorijas atlase, var efektīvi apiet MK-801 piegādi vagālajiem aferentiem un mērķēt uz neironu šūnām Nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 sinerģiski samazināja ķermeņa svaru pelēm, kā rezultātā ķermeņa masa samazinājās par 23% salīdzinājumā ar monoterapiju ar devu.

DIO pelēm vienreizēja GLP-1 vai MK-801-GLP-1 injekcija samazināja glikozes līmeni asinīs, bet ekvimolārai ārstēšanai ar MK-801 nebija būtiskas ietekmes uz glikēmiju.

Pēc deviņām dienām grupa, kas tika ārstēta ar MK-801-GLP-1 kombināciju, bija zaudējusi 15% no svara, salīdzinot ar 3,5% sākotnējā GLP-1 analogu grupā.

Pētījums parādīja, ka bimodāla molekulārā stratēģija, kas apvieno NMDA receptoru antagonismu un glikagonam līdzīgu peptīda-1 receptoru antagonismu, var veiksmīgi koriģēt aptaukošanos, hiperglikēmiju un dislipidēmiju vielmaiņas slimību peļu modeļos.

Šī metode parāda peptīdu regulētas mērķauditorijas atlases dzīvotspēju, lai radītu šūnām specifisku jonotropo receptoru modulāciju, un vienmolekulāra kombinētā glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru agonisma un NMDA receptoru antagonisma terapeitisko potenciālu drošai un efektīvai aptaukošanās ārstēšanai.. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārbaudītu MK-801 ietekmi uz svara zudumu klīniskā vidē.