Jaunas publikācijas
Aptaukošanās ārstēšana, izmantojot NMDA receptoru inhibīciju, kas vērsta uz GLP-1
Pēdējā pārskatīšana: 02.07.2025
Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.
Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.
Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.
Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature, pētnieki izstrādāja jaunu bimodālu medikamentu MK-801, kas veiksmīgi ārstē aptaukošanos, hiperglikēmiju un dislipidēmiju vielmaiņas slimību peļu modeļos, apvienojot N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru antagonismu ar glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru antagonismu.
NMDA receptors ir svarīgs smadzeņu jonu kanāls, kas ietekmē ķermeņa svara homeostāzi. Aptaukošanās ir saistīta ar glutamāterģisko neirotransmisiju un sinaptisko plastiskumu, ko mediē NMDA receptori.
Pelēm NMDA receptoru funkcijas inhibīcija smadzeņu stumbrā palielina īslaicīgu pārtikas uzņemšanu, bet šo receptoru antagonisms hipotalāmā samazina pārtikas uzņemšanu un ķermeņa svaru.
NMDA receptoru inhibitori, piemēram, MK-801 un memantīns, izraisa svara zudumu žurkām un samazina garšas kārpiņu uzņemšanu grauzējiem un primātiem. Šie antagonisti arī nomāc ēšanas lēkmes cilvēkiem.
Šajā pārskatā pētnieki izstrādāja jaunu savienojumu MK-801, kas apvieno mazu molekulāro antagonistu ar peptīdu agonistu aptaukošanās ārstēšanai.
MK-801 piegādā mazu molekulu jonotropisku receptoru modifikatoru, kas vērsts pret G proteīnam piesaistīto receptoru. Lai izvairītos no problēmām, kas saistītas ar nespecifisku NMDA receptoru blokādi, komanda izveidoja uz peptīdiem balstītu zāļu kombināciju, kas ietver NMDA receptoru inhibitoru MK-801 un GLP-1 analogu.
Viņi izmantoja reducējamu disulfīda saiti, lai izstrādātu redoksjutīgus mehānismus, kas nodrošinātu MK-801 intracelulāru izdalīšanos, ļaujot summēt šūnu GLP-1 agonista un NMDA antagonista aktivitāti.
Pētnieki izstrādāja MK-801, sašķeļot un attīrot peptīdus pēc disulfīda saites iegūšanas un novērtējot savienojuma spēju pārraidīt protrakciju. Viņi funkcionalizēja disulfīda saiti pēc reakcijas ar amīnus saturošu medikamentu.
Tos novērtēja in vitro, izmantojot apgrieztās fāzes īpaši efektīvas šķidruma hromatogrāfijas (UPLC) un bioluminiscences rezonanses enerģijas pārneses (BRET) testus.
Ir izveidoti arī konjugāti, kas satur dažādus peptīdu analogus, tostarp peptīdu YY (PYY), glikozes-insulinotropisko peptīdu (GIP) un GIP/GLP-1 koagonistu. Šie konjugāti var uzlabot svara zaudēšanas efektivitāti.
Pētnieki pētīja MK-801 glikometaboliskās īpašības db/db diabēta peļu modelī un divu dzimumu Sprague-Dawley (SD) žurku tēviņiem. Viņi pētīja MK-801-GLP-1 nelabvēlīgo profilu, īpaši tā ietekmi uz hipertermiju un hiperlokomociju.
Viņi veica vielmaiņas fenotipēšanas un netiešās kalorimetrijas pētījumus, izmantojot DIO C57BL/6J peles. Pēc devas noteikšanas viņi novērtēja vielmaiņas ietekmi in vivo, salīdzinot MK-801-GLP-1 ar MK-801 terapiju un nesējvielām.
Komanda apstiprināja MK-801-GLP-1 efektivitāti enerģijas līdzsvara pārvaldībā, normalizējot ķermeņa svaru un tauku masu, salīdzinot ar vecumam atbilstošu kontroles grupu.
Viņi veica salīdzinošus transkriptomiskus pētījumus, lai noteiktu konjugāta ietekmi uz smadzeņu stumbru un mezolimbisko atlīdzības sistēmu. Būtiskā svara zuduma atšķirība starp abām ārstēšanas metodēm var sarežģīt transkripcijas regulācijas izmaiņu interpretāciju.
Ikdienas MK-801 subkutānas injekcijas izraisīja no devas atkarīgu pārtikas uzņemšanas un ķermeņa masas samazināšanos. Savukārt hroniska terapija pastiprināja hipertermiju un hiperlokomociju, padarot to nepiemērotu aptaukošanās ārstēšanai.
Dažādos grauzēju vielmaiņas slimību un aptaukošanās modeļos ārstēšana ar MK-801-GLP-1 kombināciju ievērojami koriģēja aptaukošanos, diabētu un dislipidēmiju.
Būtiskas atšķirības hipotalāma šūnu proteomiskajās un transkriptomiskajās atbildēs, kas saistītas ar sinaptisko plastiskumu un glutamāterģisko pārraidi, norāda, ka konjugāts var izraisīt neirostrukturālas izmaiņas neironos, kas ekspresē glikagonam līdzīgo peptīdu-1.
MK-801 ieguvumi svara zaudēšanā var būt saistīti ar enerģijas līdzsvara un ēšanas paradumu traucējumu kombināciju. NMDA inhibīcijas divējāda ietekme uz pārtiku var samazināt sistēmiskas iedarbības uz NMDA antagonismu efektivitāti svara zaudēšanā.
MK-801-GLP-1 konjugāta ievērojamā svara zaudēšanas spēja, kā arī spēcīgās hipotalāma izmaiņas NMDA receptoru neiroplastiskuma saistītajos proteīnos un transkriptos liecina, ka glikagonam līdzīgā peptīda-1 mediētās mērķēšanas izraisītās izmaiņas savienojumu bioizplatībā var efektīvi apiet MK-801 piegādi vagālajiem aferentiem un mērķa neironu šūnām nucleus tractus solitarius (NTS).
MK-801-GLP-1 sinerģiski samazināja ķermeņa svaru pelēm, kā rezultātā svars samazinājās par 23% salīdzinājumā ar nesējvielu, salīdzinot ar dozētām monoterapijām.
DIO pelēm vienreizēja GLP-1 vai MK-801-GLP-1 injekcija samazināja glikozes līmeni asinīs, bet ekvimolārai MK-801 terapijai nebija būtiskas ietekmes uz glikēmiju.
Pēc deviņām dienām grupa, kas tika ārstēta ar MK-801-GLP-1 kombināciju, zaudēja 15% no sava svara, salīdzinot ar 3,5% sākotnējā GLP-1 analoga grupā.
Pētījums parādīja, ka bimodāla molekulāra stratēģija, kas apvieno NMDA receptoru antagonismu un glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru antagonismu, varētu veiksmīgi koriģēt aptaukošanos, hiperglikēmiju un dislipidēmiju vielmaiņas slimību peļu modeļos.
Šī metode demonstrē peptīdu regulētas mērķēšanas dzīvotspēju, lai radītu jonotropo receptoru šūnām specifisku modulāciju, un vienmolekulāra kombinēta glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru agonista un NMDA receptoru antagonisma terapeitisko potenciālu drošai un efektīvai aptaukošanās pārvaldībai. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai klīniskā vidē izpētītu MK-801 ietekmi uz svara zudumu.