"Agrāk nav labāk": kā agrīnas menstruācijas un dzemdības ir saistītas ar paātrinātu novecošanos un slimībām

Baka institūta un Kalifornijas Sanfrancisko Universitātes Sanfrancisko Universitātes Sanfrancisko Universitātes (UCSF) komanda ir pārbaudījusi cilvēku datos senu evolūcijas ideju, ko sauc par antagonistisko pleiotropiju: tas, kas veicina agrīnu reprodukciju, var paātrināt novecošanos vēlāk. Pētījumā eLife viņi parāda, ka jo vēlāk notiek menstruācijas un pirmās dzemdības, jo labvēlīgāks ir "novecošanās ceļš" — pat līdz lēnākiem epigenetiskajiem pulksteņiem un zemākam diabēta un sirds slimību riskam. Tas ir viens no lielākajiem teorijas testiem cilvēkiem, izmantojot ģenētiskos rīkus.

Pētījuma pamatojums

Kāpēc daba par agrīnu vairošanos "maksā" ar paātrinātu novecošanos? Klasiskā antagonistiskās pleiotropijas teorija liecina, ka alēles, kas sniedz priekšrocības jaunībā (augums, agrīna pubertāte, agrīnas dzemdības), var pasliktināt veselību vēlāk - kad dabiskās atlases spēks vājinās. Tas jau sen ir pierādīts modeļorganismos, bet cilvēkiem cēloņsakarību pierādījumi ir bijuši nepilnīgi: novērojumu saiknes ir viegli sajaukt ar sociālajiem un uzvedības faktoriem.

Lai izvairītos no neskaidrībām, autori paļaujas uz Mendeļa nejaušināšanu (MR) — pieeju, kurā nejauši sadalīti ģenētiskie varianti kalpo kā “dabisks nejaušinātājs”. Ja SNP marķieri, kas saistīti ar agrākām menstruācijām vai agrākām pirmajām dzemdībām, ir saistīti arī ar paātrinātu epigenetisko novecošanos un ar vecumu saistītām slimībām, tas atbalstītu ideju par cēloņsakarību “agrīnas dzemdības ↔ agrāka novecošanās”. Komanda arī apstiprina savus atklājumus aptuveni 200 000 Apvienotās Karalistes biobankas dalībnieku, pārbaudot, vai ģenētiskie signāli tiek replicēti reālās pasaules veselības trajektorijās.

Šīs tēmas konteksts tiek piemērots. Agrīnas menstruācijas un agrīnas dzemdības jau ir saistītas ar lielāku aptaukošanās, 2. tipa diabēta, hipertensijas un sirds mazspējas risku, taču nebija skaidrs, cik lielā mērā šīs saistības bija “bioloģiskas” un cik lielā mērā — vides (ģimenes ienākumi, izglītība, uzturs, smēķēšana). Ja daļa no ietekmes patiešām ir ģenētiski noteikta un iet caur zināmiem “ilgtermiņa” ceļiem (IGF-1/GH, AMPK/mTOR), tad tas ir spēcīgs arguments, lai reproduktīvo hronoloģiju uzskatītu par agrīnu ar vecumu saistītu risku marķieri un pielāgotu profilaksi (svara, glikozes, asinsspiediena uzraudzību) sievietēm ar ļoti agrīniem reproduktīvajiem notikumiem.

Visbeidzot, darbs veido saikni starp novecošanās evolūcijas teoriju un klīniku: testēšana ar "stingrajiem" marķieriem – epigenetisko pulksteni (GrimAge), trausluma indeksu, menopauzes vecumu un ar vecumu saistītu slimību paneli – ļauj mums novērtēt ne tikai individuālos rezultātus, bet arī bioloģiskās novecošanās ātrumu kopumā. Tas nodrošina pamatu "dzimumu ziņā jutīgākām" veselības stratēģijām, kur sievietes reproduktīvā biogrāfija nav atsevišķa nodaļa, bet gan viens no galvenajiem viņas veselības glābšanas līnijas prognozētājiem.

Kā pētījums tika veikts

Autori izmantoja Mendeļa nejaušināšanas metodi (MR), kas izmanto ģenētisko variantu nejaušu sadalījumu kā “dabisku nejaušinātāju”. Viņi apkopoja SNP marķierus, kas saistīti ar vecumu menstruāciju laikā un vecumu pirmdzimšanas brīdī, korelēja tos ar desmitiem novecošanās un slimību iznākumu un pēc tam pārbaudīja rezultātus regresijās aptuveni 200 000 Apvienotās Karalistes biobankas dalībnieku.

• Iedarbība: vecums menstruāciju laikā un vecums pirmdzimšanas laikā.
• Rezultāti: vecāku paredzamais dzīves ilgums, trausluma indekss, epigenetiskā novecošanās (GrimAge), vecums menopauzes laikā, “fasciālā/sejas” novecošanās; slimības - 2. tipa cukura diabēts, koronārā sirds slimība/sirds mazspēja, hipertensija, HOPS, ALC-Gamer u.c.
• Ģenētiskie ceļi tika analizēti, izmantojot atjautības ceļa analīzi (Inenuity Pathway Analysis); mediatori tika analizēti atsevišķi (piemēram, ĶMI).

Galvenie rezultāti

Ģenētiski noteikta vēlāka menstruāciju sākšanās un pirmās dzemdības bija saistītas ar: ilgāku vecāku paredzamo dzīves ilgumu, mazāku trauslumu, lēnāku epigenetisko novecošanos, vēlāku menopauzi, mazāku "sejas novecošanos" un zemāku 2. tipa cukura diabēta, sirds un asinsvadu slimību, hipertensijas, HOPS un vēlīnas Alcheimera slimības risku. Validācija Apvienotās Karalistes biobankā parādīja, ka menstruāciju sākšanās pirms 11 gadu vecuma vai pirmās dzemdības pirms 21 gada vecuma bija saistītas ar paātrinātu risku kopumu - gandrīz divkāršu diabēta un sirds mazspējas iespējamības pieaugumu un četrkāršu aptaukošanās pieaugumu.

• Tika atrasti 158 nozīmīgi SNP, daži no tiem atrodas "ilgdzīvojošajos" ceļos: IGF-1/GH, AMPK, mTOR.
• ĶMI daļēji noteica agrīno reproduktīvo notikumu saistību ar 2. tipa cukura diabētu un sirds mazspēju (bet pilnībā to neizskaidroja).

Kas jauns novecošanās bioloģijā

Rakstā sniegti tieši pierādījumi par cilvēkiem šai idejai: ģenētiskas korekcijas, kas paātrina agrīnu reprodukciju, vēlāk rada veselības problēmas. Tā ir antagonistiska pleiotropija darbībā — kompromiss starp "bērnu radīšanu agrāk" un "ilgāku dzīvi bez slimībām". eLife vērtējums: pierādījumi ir "pārliecinoši", secinājumi ir svarīgi un starpdisciplināri.

Kā tas tika mērīts (rezultātu piemērs)

Lai būtu skaidrāk, ko mēs skatījāmies:

• Vispārīgi novecošanās rādītāji:
  • vecāku vecums nāves brīdī (ilgmūžības rādītājs),
  • Freilty indekss,
  • GrimAge (epiģenētiskā pulksteņa) paātrinājums.
• Specifiskas ar vecumu saistītas slimības:
  • 2. tipa cukura diabēts, sirds slimība/SSM, hipertensija, HOPS, ALC slimība, osteoporoze, ciroze, HSN.
• Reproduktīvās un "ārējās" pazīmes:
  • menopauzes vecums,
  • "sejas novecošanās" pēc GWAS pazīmēm

Kāpēc tas varētu darboties (mehānismi)

Gēni un regulējošie tīkli, kas paātrina pubertāti un agrīnu auglību, bieži vien ietekmē augšanas/metabolisma asis:

• IGF-1/GH - augšanas un nobriešanas paātrināšanās, bet ilgtermiņā - cena vielmaiņas un sirds un asinsvadu risku veidā.
• AMPK/mTOR — līdzsvars starp "veidošanu un labošanu": pāreja uz jauneklīgu anabolismu var samazināt "atjaunošanos" pieaugušā vecumā.
• Ķermeņa tauku komponente (ĶMI) ir daļējs mediators: liekais svars palielina diabēta/sirds risku agrīnās menstruācijas/dzemdību laikā.

Praktiskā nozīme (un ko tā nenozīmē)

Šie atklājumi nav par individuālu vainas apziņu vai “universālām receptēm”. Šī ir ģenētiskās populācijas aina, kas norāda, kur un kā samazināt modificējamus riskus sievietēm ar agrīniem reproduktīvajiem notikumiem.

• Kam monitorēšana ir svarīgāka: sievietēm ar menstruāciju sākšanos <11 gadu vecumā un/vai pirmajām dzemdībām <21 gada vecumā – grupa, kurai ir vērts agrāk un aktīvāk kontrolēt glikozi, asinsspiedienu, svaru un lipīdus.
• Dzimumu līdztiesības principam atbilstoša profilakse: sieviešu reproduktīvās veselības trajektorija ir daļa no ar vecumu saistītās riska kartes, nevis atsevišķa nodaļa.
• Riska vide ≠ liktenis: ĶMI, dzīvesveids, spiediens, miegs, stress — “sviras”, kuras joprojām var izmantot.

Stiprās puses un ierobežojumi

Plusi: ģenētiskais dizains (samazina traucējošo faktoru ietekmi), plašs rezultātu panelis un validācija Apvienotās Karalistes biobankā. Mīnusi: klasisks MR: pieņēmums par horizontālās pleiotropijas neesamību un ka ģenētiski paredzētā iedarbība nav vienāda ar viena cilvēka reālo dzīvi. Turklāt lielākā daļa genoma atkarīgo asociāciju (GWAS) ir Eiropas populācijās; pārnesamība uz citām etniskajām grupām ir jāpārbauda. Tomēr eLife novērtējums ir “pārliecinošs pierādījums”.

Secinājums

• Vēlākas menstruācijas/pirmās dzemdības — lēnāka novecošanās un mazāk ar vecumu saistītu slimību (saskaņā ar MR un UK Biobank datiem).
• Agrīni reproduktīvie notikumi ir “biomarķieris”, kas liecina par lielāku paātrinātas novecošanās risku, un profilaksei jāsākas agrāk un mērķtiecīgāk.

Avots: Xiang Y. et al. Agrīnas menstruācijas un dzemdības paātrināja ar novecošanos saistītos rezultātus un ar vecumu saistītas slimības: pierādījumi par antagonistisku pleiotropiju cilvēkiem. eLife 13:RP102447 (2025. gada 12. augusts). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4