Acetilēta celuloze: jauns prebiotiķis pret svara pieaugumu, izmantojot mikrobiotu

RIKEN zinātnieki sadarbībā ar Tokijas Universitātes un Kioto Universitātes grupām Dr. Tadaši Takeuči vadībā žurnālā “ Cell Metabolism” ir publicējuši pirmo visaptverošo acetilētās celulozes (AceCel) novērtējumu kā prebiotiku, kas var ievērojami ierobežot svara pieaugumu pelēm, modulējot zarnu mikrobiotu un barības vielu metabolismu.

Kāpēc AceCel?

Tradicionālās prebiotikas (inulīns, oligofruktoze) baro plašu baktēriju klāstu, bet ne selektīvi. AceCel ir celuloze, kurai acetilgrupas ir kovalenti piesaistītas 1/3 hidroksilgrupu, radot substrātu tikai specifiskām hermeneitiskām baktērijām, galvenokārt Bacteroides thetaiotaomicron, kas spēj šķelt acetilētās saites.

Eksperimentālais dizains

1. Uztura sastāvs: Pelēm ar 60% tauku diētu (DIO modelis) tika pievienots vai nu 5% AceCel, vai ekvimolārs neapstrādāts celulozes pildvielas, vai arī netika pievienotas nekādas piedevas.
2. Svara un vielmaiņas monitorings: ķermeņa svars, ēšanas paradumi, OGTT un insulīna rezistences mērījumi tika monitorēti 8 nedēļas.
3. Mikrobiota: fekāliju 16S rRNS sekvencēšana 2, 4 un 8 nedēļās.
4. Mehānisms: Gnotobiotiskām pelēm, kurām bija liegta mikrobiota, pēc tam tika kolonizēts B. thetaiotaomicron ar un bez AceCel.
5. Aknu un zarnu metabolomika un transkriptomika: īsās ķēdes taukskābju (SCFA), acetāta un ogļhidrātu un lipīdu metabolismā iesaistīto galveno gēnu transkriptu mērīšana.

Galvenie rezultāti

• Svara pieauguma ierobežošana: 8 nedēļu laikā peles, kas lietoja AceCel, pieņēmās svarā tikai par 8% no sava ķermeņa svara, salīdzinot ar 30% kontroles grupā un 28% parastās celulozes grupā.
• Glikēmiskā profila uzlabošanās: AUC samazinājās par 25% (p<0,01), HOMA-IR samazinājās par 30% (p<0,05).
• Mikrobiota:
  • AceCel līdz 4. nedēļai izraisīja B. thetaiotaomicron skaita palielināšanos 10 reizes un kavēja Firmicutes augšanu.
  • Gnotobiotikas eksperimenti apstiprināja, ka bez B. thetaiotaomicron AceCel iedarbība ir zudusi, uzsverot šīs sugas kritisko lomu.

• Īsķēžu taukskābes (ĪĶĶ) un acetāta anjons:

  • Fekālo acetāta līmenis palielinājās par 40 % (p < 0,01), bet sistēmiskā koncentrācija samazinājās, kas norāda uz palielinātu baktēriju uzsūkšanos.

• Aknu metabolisms:

  • Transkriptomika uzrādīja Gck un Pklr (glikolītisko enzīmu) ekspresijas samazināšanos un Cpt1a un Ppara (tauku β-oksidācijas) ekspresijas palielināšanos.
  • Aknu lipīdu profilu raksturoja triglicerīdu līmeņa samazināšanās par 35% (p<0,05).

“AceCel demonstrē jaunu veidu, kā ne tikai barot mikrobiotu, bet arī likt tai “nozagt” ogļhidrātus no saimnieka un tādējādi novirzīt enerģijas līdzsvaru,” komentē Dr. Takeuči.

Drošība un perspektīvas

• Eksperimentālie dati neatklāja iekaisuma reakciju zarnās vai aknās un nemainīja orgānu funkcionālos parametrus (ALAT, ASAT).
• Nākamie soļi: klīniskie pētījumi ar cilvēkiem, lai novērtētu panesamību, ietekmi uz mikrobiotu un ogļhidrātu metabolismu.
• Preparāta optimizācija: acetilēšanas līmenis, frakcijas lielums un kombinācija ar probiotikām ( B. thetaiotaomikrona patēriņš?) tiks tālāk pētīta.

Rakstā autori sniedz vairākus svarīgus komentārus:

• Mehānisma selektivitāte. “AceCel piemīt unikāla prebiotiska iedarbība: tā vietā, lai barotu plašu mikrobu grupu, tā atlasa specifisku Bacteroides thetaiotaomicron
  celmu, novirzot ogļhidrātus no saimnieka uz mikrobu metabolismu,” norāda Dr. Tadaši Takeuči, pētījuma vecākais autors.

• Mikrobiotas loma kā “konkurents”
  “Mūsu gnotobiotiskie eksperimenti skaidri parādīja, ka bez B. thetaiotaomicron AceCel nedarbojas. Tas uzsver, ka prebiotikas var darboties, pastiprinot konkurenci par barības vielām zarnās,” skaidro līdzautors Dr. Ikeda.

• Potenciāls cilvēkiem
  “Lai gan mēs novērojam spēcīgu iedarbību uz pelēm, ir svarīgi pārbaudīt AceCel panesamību un vielmaiņas dinamiku cilvēkiem,” saka Dr. Sato. “Nākamajos klīniskajos pētījumos jāiekļauj padziļināta pacientu mikrobiotas un metabolomikas analīze.”

• Drošība
  “Mūsu preklīniskajos modeļos nebija pierādījumu par iekaisumu vai audu bojājumiem zarnās vai aknās, kas sniedz pamatojumu cilvēku izmēģinājumu veikšanai,” piebilst Dr. Nakamoto.

Šie komentāri uzsver, ka AceCel ir daudzsološs nākamās paaudzes prebiotiķis, taču tā klīniskajai interpretācijai nepieciešama rūpīga drošības un darbības mehānismu izvērtēšana cilvēkiem.

AceCel bruģē ceļu jaunas paaudzes prebiotikām, kas darbojas ne tikai stimulējot labvēlīgās baktērijas, bet arī konkurējoši piesaistot barības vielu substrātus, paverot iespēju precīzai mikrobu un barības vielu terapijai aptaukošanās un vielmaiņas sindroma ārstēšanā.