Maza molekula sola mielīna apvalka labošanu

Apstrādājot ar jaunu proteīna funkcijas inhibitoru, ko sauc par ESI1, peles, kas atdarināja multiplās sklerozes simptomus (MS) un laboratorijā audzētas cilvēka smadzeņu šūnas, demonstrēja spēju atjaunot dzīvībai svarīgās šūnas. Mielīna apvalki, kas aizsargā veselīgu aksonu darbību.

Šķiet, ka šis sasniegums, kas publicēts žurnālā Cell, pārvar problēmas, kas jau sen ir kavējušas iepriekšējos mēģinājumus novērst nervu bojājumus, kas cilvēkiem ar MS atņem kustību kontroli. Un kognitīvās funkcijas daudziem cilvēkiem, novecojot, pakāpeniski pasliktinās.

"Pašlaik nav efektīvas terapijas, lai labotu mielīna bojājumus tādās postošās demielinizējošās slimībās kā MS," saka pētījuma atbilstošais autors Q. Richard Lu, Ph.D., smadzeņu pētniecības eksperts no Cincinnati Children's. "Šie rezultāti ir nozīmīgi, jo tie liecina par jauniem ārstēšanas ceļiem, kas potenciāli maina terapeitisko fokusu no simptomu pārvaldības uz aktīvu mielīna atjaunošanos un atjaunošanos."

Dzīšanas stimulēšana, novēršot šķēršļus

Svarīgākais ieskats, kas noveda pie jauniem atklājumiem, bija novērojums, ka MS bojātajos smadzeņu apgabalos joprojām ir tāda veida šūnas, kas nepieciešamas mielīna bojājumu novēršanai, bet slimība aktivizē citus šūnu veidus un signālus, kas darbojas kopā, lai nomāktu remonta funkcija.

Šīs labvēlīgās smadzeņu šūnas, ko sauc par oligodendrocītiem, ir atbildīgas par mielīna apvalku veidošanos, kas apvij nervu šūnu aksonus, piemēram, plastmasas izolāciju ap stiepli. Ja aizsargājošais mielīns ir bojāts slimības vai nolietošanās ar vecumu dēļ, tiek traucēta nervu signālu pārraide. Atkarībā no tā, kur noved bojātie nervi, šie traucējumi var ietekmēt kustības, redzi, domāšanu utt.

Pētnieku grupa būtībā ir atradusi veidu, kā atbloķēt nomākto labošanas procesu, atbrīvojot oligodendrocītus (OL), lai tie varētu veikt savu darbu.

Identificēt ģenētiskās izmaiņas un signālus, kas saistīti ar labošanas nomākšanu, un atrast mazas molekulas savienojumu, kas var mainīt nomākšanu, ir bijis sarežģīts uzdevums. Projektā, kas ilga vairāk nekā piecus gadus, bija četri līdzautori un 29 līdzautori no Cincinnati Children's, Sinsinati universitātes un 14 citām iestādēm, tostarp universitātēm Austrālijā, Ķīnā, Vācijā, Indijā, Singapūrā un Apvienotajā Karalistē.

Galvenie komandas secinājumi:

Mehānisma identificēšana, kas novērš mielīna veidošanos MS

Saglabāto autopsijas audu analīzē atklājās, ka MS bojājumos OL trūkst aktivizējošas histona zīmes, ko sauc par H3K27ac, vienlaikus izpaužot augstu divu citu represīvo histona zīmju H3K27me3 un H3K9me3 līmeni, kas saistītas ar ģenētiskās aktivitātes nomākšanu.

Savienojuma atrašana, kas var mainīt slāpēšanu

Pētnieku grupa pārbaudīja simtiem mazu molekulu savienojumu bibliotēku, par kurām zināms, ka tās ir vērstas uz fermentiem, kas var mainīt gēnu ekspresiju un ietekmēt nomāktos OL. Komanda konstatēja, ka savienojums ESI1 (epiģenētiskās nomākšanas inhibitors-1) bija gandrīz piecas reizes spēcīgāks nekā jebkurš cits pārbaudītais savienojums.

Savienojums trīskāršoja vēlamās histona zīmes H3K27ac līmeni OL, vienlaikus ievērojami samazinot divu represīvo histona zīmju līmeni. Turklāt pētījums atklāja jaunu veidu, kā ESI1 veicina īpašu bezmembrānu regulējošo mezglu, kas pazīstami kā "biomolekulārie kondensāti", izveidi šūnas kodolā, kas kontrolē tauku un holesterīna līmeni.

Šie mezgli darbojas kā fokusa punkti, lai uzlabotu būtisku tauku un holesterīna ražošanu, kas nepieciešami mielīna, svarīgas nervu šķiedru sastāvdaļas, radīšanai.

Priekšrocību demonstrēšana pelēm un laboratorijā audzētiem cilvēka audiem

Gan novecojošām, gan MS imitējošām pelēm ārstēšana ar ESI1 stimulēja mielīna apvalka veidošanos un uzlaboja zaudēto neiroloģisko funkciju. Testēšana ietvēra gēnu aktivācijas izsekošanu, mikroskopisku jaunu mielīna apvalku mērīšanu, kas ieskauj aksonus, un novēroja, ka apstrādātās peles ātrāk veica ūdens labirintu.

Pēc tam komanda pārbaudīja ārstēšanu ar laboratorijā audzētām cilvēka smadzeņu šūnām. Komanda izmantoja smadzeņu organoīdu veidu, mielīna organoīdus, kas ir ievērojami vienkāršoti salīdzinājumā ar pilnām smadzenēm, bet joprojām rada sarežģītas mielinējošas šūnas. Kad organoīdi tika pakļauti ESI1 iedarbībai, apstrāde pagarināja mielinizējošo šūnu mielīna apvalku, ziņoja pētījums.

Sekas un nākamās darbības

MS ir vislabāk zināmā no vairākām galvenajām neirodeģeneratīvām slimībām. Jaunie atklājumi varētu iedvesmot jaunu pieeju, lai apturētu šo apstākļu deģeneratīvo ietekmi, saka Lu.

Mielīna reģenerācijas procedūras var būt noderīgas arī cilvēkiem, kas atveseļojas no smadzeņu un muguras smadzeņu traumām.

Taču vistālākā pētījuma ietekme ir iespēja izmantot ESI1 vai līdzīgus savienojumus, lai palīdzētu palēnināt vai pat mainīt kognitīvo zudumu, kas bieži rodas ar vecumu. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka mielīna zudumam ir nozīme ar vecumu saistītu izziņas zudumu gadījumā, saka Lu.

Tomēr ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai noteiktu, vai ESI1 klīniskos pētījumus var uzsākt kā potenciālu ārstēšanu. Piemēram, ESI1 ietekmi var būt nepieciešams mainīt, pielāgojot devu un ārstēšanas ilgumu vai izmantojot “pulsējošo terapiju” noteiktos laika periodos. Nepieciešams arī vairāk pētījumu, lai noteiktu, vai var izstrādāt vēl efektīvākus savienojumus par ESI1.

"Šis pētījums ir tikai sākums," saka Lu. "Pirms ESI1 atklāšanas lielākā daļa zinātnieku uzskatīja, ka remielinizācijas neveiksme MS bija saistīta ar apturētu priekšteču attīstību. Tagad mēs parādām koncepcijas pierādījumu, ka bojātajās smadzenēs esošo OL darbības apvērsuma kavēšana var veicināt mielīna atjaunošanos." p>