Audzēja "vairoga" pārvēršana par ieroci pret sevi

Saskaņā ar Pīteru Insio Vanu, audzēja šūnas ir “viltīgas”. Viņiem ir draudīgi veidi, kā izvairīties no cilvēka imūnās atbildes, kas cīnās ar šiem vēža iebrucējiem. Audzēja šūnas ekspresē ieprogrammētās nāves liganda 1 (PD-L1) molekulas, kas darbojas kā aizsargvairogs, kas nomāc mūsu imūnās šūnas, radot šķērsli mērķa vēža imūnterapijai. p >

Vangs, Alfrēda E. Manna katedra biomedicīnas inženierzinātnēs un Dvaita K. Un Hildagarda E. Bauma katedra biomedicīnas inženierzinātnēs, vada laboratoriju, kas veltīta novatorisku pētījumu inženierijas imūnterapijas jomā, kas izmanto cilvēka imūnsistēmu, lai izveidotu nākotnes arsenālu. Cīņā pret vēzi.

Vanga laboratorijas pētnieki ir izstrādājuši jaunu pieeju, kas pārvērš audzēja šūnas mānīgos aizsardzības mehānismus pret sevi, pārvēršot šīs "vairoga" molekulas par Vanga laboratorijas himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu mērķiem, kas ir ieprogrammēti uzbrukt vēzim.

Darbs, ko veica Vangas laboratorijas pēcdoktorantūras loceklis Lingshan Zhu kopā ar Vanu, pēcdoktorantūras kolēģi Longvei Liu un viņu līdzautoriem, tika publicēts žurnālā ACS Nano.

CAR T-šūnu terapija ir revolucionāra vēža ārstēšanas metode, kurā no pacienta tiek izņemtas T-šūnas, balto asins šūnu veids, un tās ir aprīkotas ar unikālu himērisko antigēnu receptoru (CAR). CAR saistās ar antigēniem, kas saistīti ar vēža šūnām, virzot T šūnas iznīcināt vēža šūnas.

Vanga laboratorijas jaunākais darbs ir izstrādāts monoķermenis CAR T šūnām, ko komanda sauc par PDbody, kas saistās ar PD-L1 proteīnu vēža šūnā, ļaujot CAR atpazīt audzēja šūnu un bloķēt tās aizsardzību. p>

"Iedomājieties, ka CAR ir īsta automašīna. Jums ir dzinējs un benzīns. Bet jums ir arī bremzes. Būtībā dzinējs un benzīns spiež CAR T, lai virzītos uz priekšu un iznīcinātu audzēju. Bet PD-L1 darbojas kā bremzi, kas viņu aptur," sacīja Vans.

Šajā darbā Zhu, Liu, Wang un komanda izstrādāja T šūnas, lai bloķētu šo inhibējošo “bremzēšanas” mehānismu un pārvērstu PD-L1 molekulu par nogalināšanas mērķi.

"Šī PDbody-CAR himēriskā molekula var likt mūsu CAR T uzbrukt, atpazīt un iznīcināt audzēju. Tajā pašā laikā tā bloķēs un neļaus audzēja šūnai apturēt CAR T uzbrukumu. Tādējādi mūsu CAR T esiet spēcīgāki," sacīja Vans.

CAR T-šūnu terapija ir visefektīvākā “šķidro” vēža gadījumā, piemēram, leikēmijas gadījumā. Pētnieku mērķis bija izstrādāt progresīvas CAR T šūnas, kas spēj atšķirt vēža šūnas no veselām šūnām.

Vanga laboratorija pēta veidus, kā izmantot tehnoloģiju audzējiem, lai CAR T šūnas tiktu aktivizētas audzēja vietā, neietekmējot veselos audus.

Šajā darbā komanda koncentrējās uz ļoti invazīvu krūts vēža formu, kas ekspresē proteīnu PD-L1. Tomēr PD-L1 ekspresē arī citi šūnu veidi. Tāpēc pētnieki aplūkoja unikālo audzēja mikrovidi — šūnas un matricas, kas atrodas tieši ap audzēju —, lai nodrošinātu, ka to izstrādātais PD ķermenis precīzāk saistās ar vēža šūnām.

"Mēs zinām, ka pH audzēja mikrovidē ir salīdzinoši zems - tas ir nedaudz skābs," sacīja Džu. "Tāpēc mēs vēlējāmies, lai mūsu PD ķermenim būtu labāka saistīšanās spēja skābā mikrovidē, kas palīdzēs mūsu PD ķermenim atšķirt audzēja šūnas no citām apkārtējām šūnām."

Lai uzlabotu ārstēšanas precizitāti, komanda izmantoja patentētu ģenētisko vārtu sistēmu ar nosaukumu SynNotch, kas nodrošina, ka CAR T šūnas ar PDķermeni uzbrūk tikai vēža šūnām, kas ekspresē citu proteīnu, kas pazīstams kā CD19, tādējādi samazinot veselīgu šūnu bojājumu risku.

"Vienkārši sakot, T šūnas tiks aktivizētas tikai audzēja vietā, pateicoties šai SynNotch vārtu sistēmai," sacīja Džu. "Ne tikai pH ir skābāks, bet arī audzēja šūnas virsma noteiks, vai T šūna ir aktivizēta, nodrošinot mums divus kontroles līmeņus."

Zhu atzīmēja, ka komanda izmantoja peles modeli, un rezultāti parādīja, ka SynNotch vārtu sistēma virza CAR T šūnas ar PDķermeni, lai tās aktivizētos tikai audzēja vietā, nogalinot audzēja šūnas un saglabājot drošību citām dzīvnieka daļām.

Evolūcijas iedvesmots process, lai izveidotu PDbody

Komanda izmantoja skaitļošanas metodes un iedvesmoja no evolūcijas procesa, lai izveidotu pielāgotus PDķermeņus. Virzītā evolūcija ir process, ko izmanto biomedicīnas inženierijā, lai imitētu dabiskās atlases procesu laboratorijas apstākļos.

Pētnieki izveidoja virzītas evolūcijas platformu ar milzīgu viņu izstrādātā proteīna iterāciju bibliotēku, lai noskaidrotu, kura versija varētu būt visefektīvākā.

"Mums vajadzēja izveidot kaut ko tādu, kas atpazītu PD-L1 uz audzēja virsmas," sacīja Vans.

"Izmantojot virzītu evolūciju, mēs atlasījām lielu skaitu dažādu monoķermeņu mutāciju, lai atlasītu, kura no tām saistās ar PD-L1. Atlasītajai versijai ir šīs funkcijas, kas var ne tikai atpazīt audzēju PD-L1, bet arī bloķēt inhibējošo mehānismu., kas tai piemīt, un pēc tam novirzīt CAR T šūnu uz audzēja virsmu, lai uzbruktu un iznīcinātu audzēja šūnas."

"Iedomājieties, ja jūs vēlētos atrast ļoti specifisku zivi okeānā, tas būtu patiešām grūti," sacīja Liu. "Taču tagad, izmantojot mūsu izstrādāto virzītās evolūcijas platformu, mums ir veids, kā mērķēt uz šīm specifiskajām olbaltumvielām ar vēlamo funkciju."

Pētnieku komanda tagad pēta, kā optimizēt proteīnus, lai izveidotu vēl precīzākas un efektīvākas CAR T šūnas pirms pāriešanas uz klīniskiem lietojumiem. Tas ietver arī proteīnu integrēšanu ar Vanga laboratorijas revolucionārajām ultraskaņas lietojumprogrammām, lai attālināti kontrolētu CAR T šūnas, lai tās aktivizētos tikai audzēja vietās.

"Tagad mums ir visi šie ģenētiskie rīki, lai manipulētu, kontrolētu un programmētu šīs imūnās šūnas, lai tām būtu pēc iespējas vairāk spēka un funkcijas," sacīja Vans. "Mēs ceram izveidot jaunus veidus, kā virzīt to funkciju īpaši sarežģītu cieto audzēju ārstēšanai."