Identificēts proteīns, kas ir atbildīgs par ģenētisku iekaisuma slimību

Pētnieku komanda Dr. Hirotsugu Oda vadībā no Ķelnes Universitātes CECAD izcilības klastera novecošanās pētniecībā ir atklājusi, kāda loma dažās imūnsistēmas disregulācijas formās ir noteiktam proteīna kompleksam. Šis rezultāts var novest pie jaunu terapeitisku pieeju izstrādes, kuru mērķis ir samazināt autoinflāciju un “atjaunot” imūnsistēmu pacientiem, kuri cieš no šī proteīna kompleksa ģenētiskās disfunkcijas.

Pētījums “Bialēliskais cilvēka SHARPIN funkciju zudums izraisa autoiekaisumu un imūndeficītu” tika publicēts izdevumā Nature Immunology.

Lineārais ubikvitīna montāžas komplekss (LUBAC), kas sastāv no proteīniem HOIP, HOIL-1 un SHARPIN, jau sen ir atzīts par savu kritisko lomu imūnās homeostāzes uzturēšanā. Iepriekšējie pētījumi ar pelēm ir parādījuši smagas SHARPIN zuduma sekas, izraisot smagu dermatītu pārmērīgas ādas šūnu nāves dēļ. Tomēr SHARPIN deficīta konkrētās sekas uz cilvēku veselību līdz šim nav bijušas skaidras.

Pētnieku grupa pirmo reizi ziņo par diviem cilvēkiem ar SHARPIN deficītu, kuriem ir autoinflācijas un imūndeficīta simptomi, taču negaidīti viņiem nav dermatoloģisku problēmu, kā tas novērots pelēm.

Pēc turpmākas izpētes tika konstatēts, ka šīm personām ir traucēta kanoniskā NF-κB reakcija, kas ir svarīgs imūnās atbildes ceļš. Viņiem bija arī paaugstināta jutība pret šūnu nāvi, ko izraisīja audzēja nekrozes faktora (TNF) virsģimenes locekļi. Viena pacienta ar SHARPIN deficītu ārstēšana ar anti-TNF terapiju, kas īpaši inhibē TNF izraisītu šūnu nāvi, izraisīja pilnīgu autoinflācijas izzušanu šūnu līmenī un klīniskajā izpausmē.

Pētījumi liecina, ka pārmērīgai un nekontrolētai šūnu nāvei ir izšķiroša nozīme cilvēka ģenētiskajās iekaisuma slimībās. Oda komanda ir pievienojusi SHARPIN deficītu kā jaunu cilvēku ģenētisko iekaisuma slimību grupas dalībnieku, ko viņi ierosina saukt par "iedzimtām šūnu nāves kļūdām".

Aizsardzība pret imūnsistēmas disregulāciju Pētījums tika uzsākts Dr. Dena Kastnera laboratorijā Nacionālajā veselības institūtā (NIH) Amerikas Savienotajās Valstīs. Zinātnieki tur varēja novērot vienu pacientu ar neizskaidrojamām drudža, artrīta, kolīta un imūndeficīta epizodēm bērnībā.

Pēc informētas piekrišanas viņi veica pacienta un viņa ģimenes eksomu sekvencēšanu un atklāja, ka pacientam bija traucējošs ģenētiskais variants SHARPIN gēnā, kas noveda pie nenosakāma SHARPIN proteīna līmeņa. Viņi arī atklāja, ka pacientu šūnām ir paaugstināta tieksme mirt gan kultivētās šūnās, gan pacientu biopsijās.

SHARPIN deficīts cilvēkiem izraisa autoiekaisumu un aknu glikogenozi. Avots: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Komanda arī atklāja, ka palielinātas B šūnu nāves dēļ ievērojami samazinājās limfoīdo dīgļu centru attīstība — adenoīdos specializētas mikrostruktūras, kas ir būtiskas mūsu imūnsistēmas B šūnu nobriešanai un līdz ar to arī antivielu ražošanai. Šie rezultāti izskaidro imūndeficītu pacientiem un izceļ LUBAC svarīgo lomu imūnās homeostāzes uzturēšanā cilvēkiem.

Mūsu pētījums uzsver LUBAC kritisko nozīmi aizsardzībā pret imūnsistēmas disregulāciju. Noskaidrojot LUBAC deficīta pamatā esošos molekulāros mehānismus, mēs paveram ceļu jaunām terapeitiskām stratēģijām, kuru mērķis ir atjaunot imūno homeostāzi,” sacīja pētījuma vadošais autore Oda.

Viņš piebilda: "Viens no pacientiem ar SHARPIN deficītu daudzus gadus bija atkarīgs no ratiņkrēsla, pirms mēs viņu pirmoreiz redzējām. Viņa potītes bija sāpīgas, un bija pārāk sāpīgi staigāt. Ģenētiskā diagnoze ļāva mums noteikt pareizo molekulāro ceļu, kas ir viņa stāvokļa pamatā."

Kopš pacients sāka saņemt anti-TNF terapiju, viņš gandrīz septiņus gadus ir bijis bez simptomiem. "Kā klīniciste un zinātnieks esmu gandarīts par iespēju ar mūsu pētījumu palīdzību pozitīvi ietekmēt viena pacienta dzīvi," secināja Oda.