Olbaltumvielas asinīs var brīdināt par vēzi vairāk nekā septiņus gadus pirms diagnozes noteikšanas

Nesenā pētījumā, kas publicēts Nature Communications, Apvienotās Karalistes pētnieki pētīja saikni starp 1463 plazmas olbaltumvielām un 19 vēža veidiem, izmantojot novērošanas un ģenētiskas pieejas dalībniekiem no Apvienotās Karalistes Biobanka. Viņi atklāja 618 proteīna-vēža asociācijas un 317 vēža biomarķierus, tostarp 107 gadījumus, kas atklāti septiņus gadus pirms vēža diagnozes.

Proteīniem ir galvenā loma lielākajā daļā bioloģisko procesu, tostarp vēža attīstībā, un vairāki ir zināmi vēža riska faktori vai biomarķieri. Lai gan iepriekšējos pētījumos ir identificētas atsevišķas ar vēzi saistītas olbaltumvielas, jaunas multipleksās proteomikas metodes ļauj vienlaicīgi novērtēt proteīnus plašā mērogā, jo īpaši tos, kas joprojām nav pētīti vēža riska kontekstā.

Perspektīvie pētījumi saskaras ar problēmām neskaidrības un neobjektivitātes dēļ, taču ģenētiskās variācijas, kas ietekmē olbaltumvielu līmeni, sniedz papildu pierādījumus. Ģenētiskie prognozētāji, īpaši cis-pQTL (olbaltumvielu kvantitatīvo iezīmju loki), sniedz ticamus pierādījumus par saistību starp olbaltumvielām un vēzi. Novērošanas un ģenētisko pieeju integrācija palielina iespēju identificēt proteīnus, kas var būt cēloņsakarīgi ar vēža attīstību un progresēšanu.

Šī kombinācijas metode palīdz labāk izprast vēža bioloģiju, noteikt terapeitiskos mērķus un atklāt diagnostikas biomarķierus. Tāpēc šajā pētījumā pētnieki izmantoja integrētu multi-omikas stratēģiju, kas apvienoja iespējamās kohortas un eksomu analīzes, lai identificētu proteīnus, kas potenciāli ir iesaistīti vēža etioloģijā.

Pētījumā tika izmantoti dati no Apvienotās Karalistes Biobank — iespējamā 44 645 pieaugušo (pēc izslēgšanas) grupā vecumā no 39 līdz 73 gadiem ar vidējo novērošanas periodu 12 gadi. Dalībnieki pabeidza novērtējumu, kas ietvēra anketu, antropometriskos mērījumus un asins paraugu ņemšanu. Plazmas paraugi tika analizēti, izmantojot Olink Proximity Extension Assay, lai kvantitatīvi noteiktu 1463 proteīnus. Dati par vēža reģistrāciju un nāvi tika iegūti, izmantojot saiti ar valstu reģistriem. Eksomu sekvencēšanas dati tika izmantoti, lai pētītu ģenētiskās asociācijas ar olbaltumvielu līmeni.

Rezultāti un diskusija Novērošanas analīzes parādīja 4921 vēža gadījumu ar vidējo vecumu 66,9 gadi. Tika konstatēts, ka cilvēkiem, kuriem attīstījās vēzis, ir augstāks vecuma līmenis, augstāks atkarību līmenis un vēža ģimenes anamnēze salīdzinājumā ar kopējo analīzes paraugu. Sievietēm ar vēzi bija mazāk bērnu, agrāk sākās menstruācijas, biežāk bija pēcmenopauzes stāvoklis, tika lietota hormonu aizstājterapija un netika lietoti perorālie kontracepcijas līdzekļi.

Kopā 371 proteīns uzrādīja būtisku saistību ar vismaz viena veida vēža risku, kā rezultātā radās 618 proteīna-vēža asociācijas. No šīm asociācijām 304 bija saistītas ar proteīniem, kas bagātināti ar mRNS ekspresiju kandidātu vēža audos vai izcelsmes šūnās. Lielākā daļa asociāciju tika konstatētas proteīniem, kas saistīti ar hematoloģiskiem vēža veidiem ar augstu mRNS ekspresiju B šūnās vai T šūnās, bet asociācijas tika identificētas arī ar proteīniem ar augstu mRNS ekspresiju dažādos citos audos, piemēram, aknās, nierēs, smadzenēs, kuņģī, plaušās, resnajā zarnā., barības vads un endometrijs.

Hematoloģiski ļaundabīgi audzēji, tostarp ne-Hodžkina limfoma (NHL), difūzā lielo B šūnu ne-Hodžkina limfoma (DLB šūnu ne-Hodžkina limfoma), leikēmija un multiplā mieloma, veidoja vairāk nekā pusi no konstatētajām asociācijām.

Nozīmīgas asociācijas ietvēra TNFRSF13B un SLAMF7 ar multiplās mielomas risku, PDCD1 un TNFRSF9 ar NHL risku un FCER2 un FCRL2 ar leikēmijas risku. Turklāt ir atklātas saistības ar aknu vēzi (piemēram, IGFBP7 un IGFBP3), nieru vēzi (piemēram, HAVCR1 un ESM1), plaušu vēzi (piemēram, WFDC2 un CEACAM5), barības vada vēzi (piemēram, REG4 un ST6GAL1), kolorektālo vēzi ( piemēram, AREG un GDF15), kuņģa vēzis (piemēram, ANXA10 un TFF1), krūts vēzi (piemēram, STC2 un CRLF1), prostatas vēzi (piemēram, GP2, TSPAN1 un FLT3LG), endometrija vēzi (piemēram, CHRDL2, KLK4 un WFIKKN1) un olnīcu vēzi ( piemēram, DKK4 un WFDC2).

Tika konstatēts mazāk saistību ar aizkuņģa dziedzera, vairogdziedzera, melanomu vai lūpu un mutes vēzi. Ceļu analīzes liecina, ka adaptīvajai imūnreakcijai var būt nozīme hematoloģiskajos vēža veidos. Minimālā neviendabība tika konstatēta pēc asociāciju stratifikācijas pēc dzimuma.

Kopumā 107 proteīnu un vēža asociācijas saglabājās nozīmīgas septiņus gadus pēc asins paraugu ņemšanas, un ģenētiskās analīzes apstiprināja 29 no tām. Turklāt četras asociācijas tika atbalstītas gan ar ilgtermiņa datiem (>7 gadi), gan ar cis-pQTL un eksome proteīna ģenētiskajiem rādītājiem (exGS): NHL bija saistīta ar CD74 un TNFRSF1B, leikēmija ar ADAM8 un plaušu vēzis ar SFTPA2.. Rezultāti identificēja 38 proteīnus, kas saistīti ar vēža risku, kas ir arī pašlaik apstiprināto zāļu mērķis, norādot uz to iespējamo terapeitisko izmantošanu vēža riska samazināšanai.

Lai gan šis ir lielākais kohortas pētījums, kurā tiek pētītas cirkulējošās olbaltumvielas un vēzis, analīze aprobežojās ar sākotnējo olbaltumvielu līmeni, kas, iespējams, izraisīja risku nepietiekamu novērtēšanu, jo regresijas novirze uz vidējo. Jauda bija ierobežota arī attiecībā uz retiem vēža gadījumiem un nepietiekami pārstāvētām populācijām, tāpēc bija nepieciešami turpmāki pētījumi dažādās grupās.

Noslēgumā jāsaka, ka pētījums atklāja vairākas saiknes starp asins olbaltumvielām un vēža risku, no kurām daudzas tika atklātas septiņus gadus pirms vēža diagnosticēšanas. Ģenētiskās analīzes ir apstiprinājušas to iespējamo lomu vēža attīstībā. Turklāt rezultāti var palīdzēt identificēt olbaltumvielas, kas var veicināt agrīnu vēža stadiju noteikšanu riskam pakļautiem cilvēkiem, piedāvājot daudzsološus biomarķierus agrīnai diagnostikai un uzlabotu pacientu iznākumu.