Mitohondriju uzlabošana novērš olbaltumvielu uzkrāšanos novecošanas un Alcheimera slimības gadījumā

Ir sen zināms, ka Alcheimera slimības un vairuma citu neirodeģeneratīvu slimību raksturīga iezīme ir nešķīstošu olbaltumvielu agregātu veidošanās smadzenēs. Pat normālai novecošanai bez slimībām uzkrājas nešķīstošie proteīni.

Līdz šim Alcheimera slimības ārstēšanas pieejās nav ņemta vērā olbaltumvielu nešķīstības kā vispārējas parādības ietekme, bet galvenā uzmanība ir pievērsta vienam vai diviem nešķīstošiem proteīniem. Nesen Buka institūta pētnieki pabeidza sistemātisku pētījumu par tārpiem, kas sniedz sarežģītu priekšstatu par attiecībām starp nešķīstošiem proteīniem neirodeģeneratīvās slimībās un novecošanos. Turklāt darbs parādīja iejaukšanos, kas varētu mainīt agregātu toksisko ietekmi, uzlabojot mitohondriju veselību.

"Mūsu atklājumi liecina, ka nešķīstošu olbaltumvielu mērķēšana var nodrošināt stratēģiju dažādu ar vecumu saistītu slimību profilaksei un ārstēšanai," sacīja Edvards Andertons, Ph.D., Gordona Litgova laboratorijas pēcdoktorants un viens no pirmajiem pētījuma autoriem, kas publicēts žurnāls GeroScience.

"Mūsu pētījums parāda, kā veselīgu mitohondriju saglabāšana var cīnīties pret proteīnu agregāciju, kas saistīta gan ar novecošanos, gan ar Alcheimera slimību," sacīja Manišs Čamoli, Ph.D., pēcdoktorants Gordona Litgova un Džūlijas Andersenas laboratorijā un viens no pirmie pētījuma autori. "Uzlabojot mitohondriju veselību, mēs varam potenciāli palēnināt vai novērst šo kaitīgo ietekmi, piedāvājot jaunas ārstēšanas metodes gan novecošanai, gan ar vecumu saistītām slimībām."

Rezultāti apstiprina gerontoloģisko hipotēzi

Spēcīgā saikne starp nešķīstošām olbaltumvielām, kas veicina normālu novecošanos un slimības, sniedz arī plašāku priekšstatu par to, kā notiek novecošana un ar to saistītās slimības.

"Mēs apgalvojam, ka šis darbs apstiprina gerontoloģisko hipotēzi, ka pastāv kopīgs ceļš gan uz Alcheimera slimību, gan pašu novecošanu. Novecošana izraisa slimības, bet faktori, kas izraisa slimības, rodas ļoti agrīnā dzīves posmā," sacīja Gordons. Lithgow, Ph.D., Baca profesors, viceprezidents akadēmiskajos jautājumos un pētījuma vecākais autors.

Fakts, ka komanda atklāja kodolu nešķīstošu proteomu, kas bagātināts ar daudziem proteīniem, kas iepriekš nebija ņemti vērā, rada jaunus pētījumu mērķus, sacīja Litgovs. "Dažos veidos tas rada jautājumu par to, vai mums vajadzētu izpētīt, kā Alcheimera slimība izskatās ļoti jauniem cilvēkiem," viņš teica.

Tālāk par amiloīdu un tau

Lielākā daļa pētījumu par Alcheimera slimību līdz šim ir vērsti uz divu proteīnu: beta amiloīda un tau - uzkrāšanos. Tomēr patiesībā šajos nešķīstošajos agregātos ir tūkstošiem citu olbaltumvielu, sacīja Andertons, un to loma Alcheimera slimībā nebija zināma. Turklāt viņu laboratorija un citi ir novērojuši, ka normālā novecošanās procesā bez slimībām notiek arī nešķīstošu olbaltumvielu uzkrāšanās. Šīs nešķīstošās olbaltumvielas no veciem dzīvniekiem, sajaucot ar beta amiloīdu in vitro, paātrina amiloīda agregāciju.

Komanda jautāja sev, kāda ir saistība starp Alcheimera agregātu uzkrāšanos un novecošanos bez slimības. Koncentrējoties uz beta amiloīdu, viņi izmantoja mikroskopiskā tārpa Caenorhabditis elegans celmu, ko ilgi izmantoja novecošanas pētījumos un kas tika ģenētiski modificēts, lai ražotu cilvēka amiloīda proteīnu.

Andertons teica, ka komandai ir aizdomas, ka beta amiloīds var izraisīt zināmu nešķīstības pakāpi citos proteīnos. "Mēs atklājām, ka beta amiloīds izraisa milzīgu nešķīstību pat ļoti jauniem dzīvniekiem," sacīja Andertons. Viņi atklāja, ka ir proteīnu apakškopa, kas, šķiet, ir ļoti neaizsargāta pret nešķīstību vai nu beta amiloīda pievienošanas dēļ, vai normāla novecošanās procesa laikā. Viņi šo neaizsargāto apakškopu sauca par “nešķīstošo proteomu kodolu”.

Komanda arī pierādīja, ka nešķīstošā proteoma kodols ir piepildīts ar olbaltumvielām, kas jau ir saistītas ar dažādām neirodeģeneratīvām slimībām, ne tikai Alcheimera slimību, tostarp Parkinsona, Hantingtona un prionu slimībām.

"Mūsu pētījums liecina, ka amiloīds var darboties kā šīs parastās ar vecumu saistītās agregācijas virzītājspēks," sacīja Andertons. "Tagad mums ir skaidri pierādījumi, es domāju, ka pirmo reizi, ka gan amiloīds, gan novecošanās ietekmē vienus un tos pašus proteīnus līdzīgā veidā. Tas ir pilnīgi iespējams, apburtais loks, kurā novecošanās izraisa nešķīstību, un amiloidbeta arī izraisa nešķīstību, un tie tikai pastiprina katru. Cits."

Amiloīda proteīns ir ļoti toksisks tārpiem, un komanda vēlējās atrast veidu, kā novērst šo toksicitāti. "Tā kā simtiem mitohondriju proteīnu kļūst nešķīstoši gan novecošanas laikā, gan pēc amiloīda beta ekspresijas, mēs domājām, ka, ja mēs varētu uzlabot mitohondriju proteīnu kvalitāti ar savienojumu, tad varbūt mēs varētu mainīt dažas no beta amiloīda negatīvajām sekām," sacīja Andertons.. Tieši to viņi atklāja, izmantojot urolitīnu A — dabisku metabolītu, kas rodas zarnās, kad mēs ēdam avenes, valriekstus un granātābolus un kas, kā zināms, uzlabo mitohondriju darbību: tas ievērojami aizkavēja beta amiloīda toksisko iedarbību.

"Tas, kas bija skaidrs no mūsu datiem, bija mitohondriju nozīme," sacīja Andertons. Viens no secinājumiem, pēc autoru domām, ir tāds, ka mitohondriju veselība ir būtiska vispārējai veselībai. "Mitohondrijiem ir spēcīga saikne ar novecošanos. Viņiem ir cieša saikne ar amiloido beta," viņš teica. "Es domāju, ka mūsu pētījums ir viens no retajiem, kas parāda, ka šo olbaltumvielu nešķīstība un agregācija var būt saikne starp abiem procesiem."

"Tā kā mitohondriji tam visam ir tik svarīgi, viens no veidiem, kā pārtraukt lejupslīdes ciklu, ir bojāto mitohondriju aizstāšana ar jauniem mitohondrijiem," sacīja Litgovs. "Kā to izdarīt? Jums ir jāvingro un jāēd veselīgs uzturs."