Gēni un vecums atklāj jaunus ieskatus kognitīvajā mainīgumā

Nesenā pētījumā, kas publicēts izdevumā Nature Medicine, tiek pētīta konkrētu gēnu un vecuma ietekme uz kognitīvo darbību. Pētnieki apspriež savu atklājumu iespējamo lietderību, lai izveidotu kognitīvi un genotipiski stratificētas kohortas turpmākiem epidemioloģiskiem un intervences pētījumiem.

Pašreizējās aplēses liecina, ka līdz 2050. gadam līdz 140 miljoniem cilvēku varētu attīstīties demence, neskatoties uz jaunu ārstēšanas metožu izstrādi.

Daudzas jaunas zāles, kas apstiprinātas neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanai, sākotnēji tiek pārbaudītas cilvēkiem ar progresējošu un neatgriezenisku slimību, kā rezultātā šīs terapijas efektivitāte bieži ir ierobežota. Tādējādi pašreizējās izpratnes uzlabošana par neirodeģenerācijas preklīniskajām un agrīnajām stadijām var palīdzēt novērtēt jaunu ārstēšanas metožu efektivitāti, lai novērstu turpmāku neirodeģenerāciju un atjaunotu pacientu dzīves kvalitāti.

Tas motivēja veikt pašreizējo pētījumu, kurā bija iekļauti cilvēki, kuriem varēja ilgstoši sekot līdzi, lai izprastu demences attīstību un, iespējams, medikamentu ietekmi uz to.

Visi pētījuma dalībnieki bija no Nacionālā veselības un aprūpes pētniecības institūta (NIHR) Anglijā, kas sākotnēji tika izveidots kā brīvprātīgo datubāze eksperimentālajai medicīnai un klīniskajiem pētījumiem.

Bija pieejami gan visu pētījuma dalībnieku genotipi, gan fenotipi, un lielākā daļa no tiem sākotnēji bija veseli. Šim nolūkam mērķtiecīgam aicinājumam tika noteikta Gēnu un izziņas (G&C) kohorta, kurā ir vairāk nekā 21 000 dalībnieku no NIHR BioResource.

Pašreizējā pētījumā tika pētītas kognitīvās veiktspējas (fenotipa) izmaiņas saistībā ar vecumu, saistītajiem genotipiem un demogrāfisko un sociālekonomisko informāciju. Pētījums ietvēra vienpadsmit kognitīvos testus dažādās jomās, kā arī divus jaunus kognitīvo spēju mērījumus, kas apzīmēti ar G6 un G4.

G4 ir kopsavilkuma rādītājs, kas ietver īstermiņa atmiņu, mainīgo intelektu un kristalizēto intelektu, savukārt G6 ir rezultāts, kas apkopo reakcijas laiku, uzmanību, apstrādes ātrumu un izpildfunkcijas. Abu pasākumu ģenētiskais fons tika izmantots, lai identificētu jaunus ģenētiskos lokusus, kas ietekmē kognitīvo stāvokli visā cilvēka dzīves laikā.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka visi 13 parametri bija pozitīvi korelēti viens ar otru, izņemot vārdu krājumu (VY), kas uzrādīja gan pozitīvas, gan negatīvas korelācijas.

Pētījuma rezultāti tika pielāgoti izmantotās ierīces veidam, kas citādi ietekmētu testa rezultātus. Tomēr turpmākajos pētījumos jāņem vērā arī tas, ka ierīces veids atšķiras atkarībā no vecuma, sociālekonomiskā un izglītības stāvokļa, kas veicina dažādus fenotipus.

Kognitīvā veiktspēja samazinājās līdz ar vecumu visos testos, izņemot VY, kas palielinājās līdz ar vecumu. Šis novērojums ir pretrunā ar iepriekšējiem pētījumiem, kuros ziņots par VY samazināšanos cilvēkiem, kas vecāki par 60 gadiem.

Dzimums izskaidroja 0,1–1,33% kognitīvās veiktspējas atšķirības, norādot, ka abi dzimumi laika gaitā piedzīvo līdzīga veida un pakāpes kognitīvās darbības samazināšanos. G4 un G6 izskaidro lielāko dispersiju katrā testā.

Abām grupām ar viszemāko izglītību bija vissliktākie rezultāti, un izglītības un izziņas spēju grafiks bija lineārs. Deprivācijas klātbūtne gandrīz visos testos bija negatīvi saistīta ar kognitīvo darbību.

Apolipoproteīna E (APOE) genotips, par kuru bija pieejami dati par gandrīz 10 000 dalībnieku, nevienā no testiem nekorelēja ar fenotipu. Alcheimera slimības poligēnā riska rādītāja (AD-PRS) pieeja neuzrādīja būtisku ietekmi uz kognitīvo veiktspēju.

Genotipa un fenotipa korelācijas bija spēcīgākas nekā fenotipa korelācijas. Turklāt fenotipa pārmantojamība svārstījās no 0,06 līdz 0,28, kas bija līdzīga iepriekšējiem pētījumiem.

Ar G4 saistītu gēnu funkcionālā kartēšana ir identificējusi gēnus, kas iesaistīti mikroglia mediētos imunoloģiskajos ceļos gados vecāku cilvēku kognitīvo traucējumu gadījumā. G6 gadījumā glikogēna zarojošais enzīms 1 (GBE1), kas ir iesaistīts glikogēna metabolismā, bija saistīts ar kognitīvo veiktspēju, kas liecina par lomu vispārējā kognitīvajā darbībā.

Genoma mēroga asociācijas pētījumi (GWAS) identificēja vairākus jaunus lokusus, no kuriem viens izskaidroja 185 reizes lielākas G4 variācijas salīdzinājumā ar APOE. Tika konstatēta arī spēcīga ģenētiska korelācija starp IQ un G4 un G6.

Šķidrās un kristalizētās inteliģences domēns var būt labāks nākotnes izglītības panākumu marķieris, jo G4 bija vairāk nekā divkārša ģenētiskā korelācija ar izglītības sasniegumiem salīdzinājumā ar G6. Ir svarīgi atzīmēt, ka G4 un G6 neuzrādīja spēcīgu korelāciju ar Alcheimera slimību (AD), norādot, ka normālai izziņai un AD ir atšķirīgi ģenētiski faktori.

Secinājumi Pašreizējā pētījumā tika izmantoti vairāki instrumenti, lai atšķirtu normālas izziņas ģenētiskos mehānismus no neirodeģenerācijas mehānismiem. Šo dažādo ceļu atpazīšana ir nepieciešama, lai identificētu molekulāros mērķus, lai novērstu vai mazinātu ar vecumu saistītu izziņas pasliktināšanos.

Visi pētījuma dalībnieki bija kaukāzieši, kas ierobežo rezultātu vispārināmību. Turklāt pašreizējā pētījumā netika novērtētas visas kognitīvās jomas.

Lai veiktu ar G4 saistīto gēnu funkcionālo kartēšanu, ir nepieciešami turpmāki pētījumi. Tomēr tas ir ārkārtīgi grūts uzdevums, jo dzīvnieku izziņa neatspoguļo izmaiņas normālajā cilvēka izziņā ar vecumu.

Pašlaik mēs atkārtojam visu dalībnieku kognitīvo profilēšanu, lai noteiktu kognitīvās trajektorijas laika gaitā, paplašinot to, iekļaujot daudzveidīgākas etniskās grupas, un veicam sen lasītu genoma sekvencēšanu, lai bagātinātu potenciālo izaicinājumu gan akadēmiķiem, gan rūpniecības pētniekiem.