Zāļu izraisītu ādas izsitumu mehānisma izpēte

Lai gan medikamenti bieži palīdz pacientiem atgūties vai uzlabot viņu stāvokli, miljoniem cilvēku visā pasaulē katru gadu cieš no neparedzamām toksiskām reakcijām uz medikamentiem. Jo īpaši narkotiku izraisīti izsitumi, kas izpaužas ar tādiem simptomiem kā ādas apsārtums, pūslīšu veidošanās un nieze, ir diezgan izplatīti.

Smagi narkotiku izraisīti izsitumi var būt dzīvībai bīstami un tiem var būt ilgstošas sekas. Tāpēc izpratne par to, kā un kāpēc rodas narkotiku izsitumi, ir svarīga medicīnas zinātnes pētniecības joma.

Šim nolūkam iepriekšējos pētījumos ir identificēti specifiski dažu gēnu varianti kā potenciālie zāļu izvirdumu izraisītāji. Zinātnieki uzskata, ka gēni, kas kodē cilvēka leikocītu antigēnu (HLA), proteīnu, kas izteikts uz balto asinsķermenīšu virsmas un kam ir svarīga loma imūnsistēmā, ir iesaistīti zāļu izsitumos. Tomēr pašreizējās teorijas nevar izskaidrot, kāpēc ar HLA saistītie zāļu izvirdumi parasti parādās uz ādas, nevis vairākos orgānos visā ķermenī.

Lai novērstu šo zināšanu trūkumu, pētnieku grupa, kurā bija mācībspēki Šigeki Aoki, Kousei Ito un Akira Kazaoka no Čibas Universitātes Medicīnas un farmācijas zinātņu augstskolas, veica padziļinātu pētījumu par saistību starp HLA un zāļu izvirdumiem. Viņu rezultāti tika publicēti PNAS Nexus.

Pētnieki vispirms veica virkni eksperimentu ar peles keratinocītiem, kas ir galvenais ādā sastopamo šūnu veids. Šie keratinocīti ir modificēti, lai izteiktu specifisku HLA gēna variantu, ko sauc par HLA- B57:01, kas īpaši saistās ar pretvīrusu līdzekli abakaviru. Pēc tam viņi apstiprināja šos rezultātus ģenētiski modificētām pelēm, kas ekspresēja HLA- B57:01 un kuras tika pakļautas abakavīram.

Pētnieki atklāja, ka keratinocīti, kas ekspresē HLA-B*57:01 un bija pakļauti abakaviram, uzrādīja endoplazmatiskā tīkla (ER) stresa reakcijas, piemēram, tūlītēju kalcija izdalīšanos citozolā un paaugstinātu karstuma šoka proteīna 70 (HSP70) ekspresiju. Viņi arī novēroja palielinātu citokīnu veidošanos un imūno šūnu migrāciju. Abakavīra iedarbība izraisīja HLA nepareizu salocīšanu ER, izraisot ER stresu.

Turklāt pētnieki ir atklājuši, ka ER stresu var samazināt, izmantojot 4-fenilbutirātu (4-PB). Novēršot šo stresu, viņi spēja nomākt smagu narkotiku izsitumu simptomu parādīšanos. Šīs jaunās zināšanas varētu būt pamats novatoriskām ārstēšanas iespējām narkotiku izsitumu gadījumā.

Bet kā šī jaunā informācija atšķiras ar to, kas jau bija zināms par HLA?

"HLA molekulas ir mūsu imūnsistēmas neatņemama sastāvdaļa, parasti baltajām asins šūnām uzrāda svešus antigēnus, kas novērtē šos antigēnus kā pašsaprotamus vai ne-pašus. Šajā iedibinātajā lomā HLA parasti ir mazāka nozīme," skaidro Dr. Aoki.

"Tomēr mūsu pētījums izceļ jaunu HLA molekulas funkciju ādas šūnās. Mēs atklājām, ka specifisks HLA genotips keratinocītos var atpazīt noteiktas zāles kā svešas, izraisot endoplazmatiskā tīkla stresa reakciju."

Kopumā šī pētījuma rezultāti atklāj jaunu HLA proteīnu lomu iespējamo apdraudējumu noteikšanā ādas šūnās un reaģēšanā uz tiem. Tādējādi to funkcijas var pārsniegt vienkāršu antigēnu prezentāciju imūnsistēmai. Turklāt, ņemot vērā, ka indivīda HLA variantu var noteikt, izmantojot ģenētisko testēšanu, šis pētījums var palīdzēt izstrādāt preventīvus pasākumus un diagnostikas metodes pret smagām zāļu blakusparādībām.

Pēc Dr. Aoki domām, tas atbilst pašreizējiem medicīnas zinātnes virzieniem un tendencēm. "Pēc 10 gadiem mēs sagaidām, ka ieiesim "visa genoma" laikmetā, kad personalizēta medicīna, kuras pamatā ir atsevišķi genomi, kļūs par standarta praksi," viņš komentē.

"Pamatojoties uz šī pētījuma rezultātiem, mēs uzskatām, ka visaptveroša izpratne par mehānismu, kas ir HLA atkarīgo zāļu blakusparādību pamatā, nodrošinās drošu veselības aprūpi, vienlaikus ļaujot pacientiem izvairīties no nevajadzīgām ciešanām blakusparādību dēļ."

Kopumā turpmākie pētījumi šajā jomā var samazināt zāļu izsitumu rašanos un glābt cilvēkus no potenciāli letālām zāļu blakusparādībām.