Podagras zāles: zāļu grupu pārskats

Podagras medikamentozās terapijas galvenais mērķis ir divējāds. Pirmkārt, akūta iekaisuma lēkme ir ātri un droši jānomāc. Pēc tam urīnskābes līmenis ilgtermiņā jāuztur zem mērķa līmeņa, lai izšķīdinātu kristālus un apturētu lēkmes. Šo pieeju sauc par "ārstēšana līdz mērķim" stratēģiju. Lielākajai daļai pacientu mērķa līmenis ir zem 6 mg/dl. Pacientiem ar topāzijas bojājumiem un biežiem recidīviem ir pamatoti tiekties uz līmeni zem 5 mg/dl. Tas nav vēlmju saraksts, bet gan stratēģisks mērķis, kas samazina turpmāku lēkmju un locītavu bojājumu risku. [1]

Ilgstoša urātu līmeni pazeminoša terapija netiek nozīmēta visiem, bet gan skaidru indikāciju gadījumā. Prioritārās indikācijas ietver tophus, biežas lēkmes, radiogrāfiski apstiprinātus locītavu bojājumus un vienlaicīgu vidēji smagu vai smagu hronisku nieru slimību. Pirmā izvēle lielākajai daļai pacientu ir alopurinols, titrējot līdz mērķa līmenim, tostarp pacientiem ar hronisku nieru slimību. [2]

Ir svarīgi saprast diētas ierobežojumus. Diēta vien reti spēj ilgtspējīgi uzturēt urīnskābes līmeni mērķa līmenī. Tāpēc gandrīz vienmēr būs nepieciešama ilgstoša urātu līmeni pazeminošu medikamentu lietošana. Tas tagad ir skaidri norādīts mūsdienu vadlīnijās. [3]

Visbeidzot, uzsākot urātu līmeni pazeminošu terapiju, izraisītas lēkmes ir gandrīz neizbēgamas. Tā ir normāla reakcija uz kristālu "šūpošanos". Lai palīdzētu mierīgi pārvaldīt šo periodu, 3–6 mēnešus vai ilgāk, ja nepieciešams, tiek nozīmētas profilaktiskas mazas pretiekaisuma zāļu devas. [4]

Akūtas podagras lēkmes atvieglošana

Pirmajās stundās ļoti svarīga ir ātra pretiekaisuma iedarbība. Ir pieejamas trīs efektīvas iespējas: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, neliela kolhicīna deva un glikokortikosteroīdi. Izvēle ir atkarīga no kontrindikācijām, hroniskas nieru slimības stadijas, vienlaikus lietotajām zālēm un skarto locītavu skaita. Monoartrīta gadījumā intraartikulāri glikokortikosteroīdi bieži vien nodrošina visātrāko efektu. [5]

Kolhicīns ir efektīvs nelielās devās, ja to sāk lietot pirmo 24–36 stundu laikā. Klasiskā mūsdienu shēma ir piesātinošā deva, kam seko vēl viena neliela deva pēc stundas, kam seko īss uzturošais kurss ar 1–2 devām dienā vairākas dienas. Augstas "vecās" devas netiek lietotas toksicitātes dēļ. [6]

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) mazina sāpes un pietūkumu, taču to lietošanas laikā ir nepieciešama kuņģa aizsardzība un jāņem vērā risks nierēm un sirdij. Praksē standarta pretiekaisuma devas tiek lietotas 5–7 dienas, pēc tam tās strauji samazinot. [7]

Sistēmiski glikokortikosteroīdi ir piemēroti, ja citas iespējas ir kontrindicētas, kā arī poliartrīta gadījumā. Bieži tiek izmantots īss kurss ar pakāpenisku devas samazināšanu vai viena intraartikulāra injekcija izolētiem bojājumiem. [8]

1. tabula. Podagras lēkmes atvieglošana: dozēšanas vadlīnijas

Klase	Narkotiku un tipiskie režīmi	Galvenie punkti
Kolhicīns	1,2 mg vienreiz, pēc 1 stundas 0,6 mg, pēc tam 0,6 mg 1-2 reizes dienā 2-3 dienas	Sāciet pēc iespējas agrāk. Pielāgojiet lietošanu hroniskas nieru slimības gadījumā. Uzraudziet mijiedarbību ar CYP3A4 un P-gp inhibitoriem. [9]
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi	Piemēram, naproksēns 500 mg 2 reizes dienā, indometacīns 50 mg 3 reizes dienā, etorikoksibs 120 mg 1 reizi dienā, kurss 3-7 dienas.	Apsveriet risku kuņģim, nierēm un sirdij. Ja pastāv gastropātijas risks, pievienojiet protonu sūkņa inhibitoru. [10]
Glikokortikosteroīdi	Perorāls prednizolons īsā kursā vai intraartikulārs triamcinolons monoartrīta ārstēšanai	Vēlams kolhicīna un nesteroīdo zāļu kontrindikāciju gadījumos, kā arī poliartrīta gadījumos. [11]
Interleikīna 1 inhibitori	Kanakinumabs biežu lēkmju gadījumā, ja standarta ārstēšana nav piemērota	Stingru indikāciju gadījumā konsultējieties ar speciālistu. [12]

Lēkmju novēršana, uzsākot urātu līmeni pazeminošu terapiju

Lai izvairītos no atkārtotas sāpīgu lēkmju sērijas pēc urātu līmeni pazeminošu zāļu lietošanas uzsākšanas, tiek nozīmēta profilakse ar nelielām pretiekaisuma līdzekļu devām. Visvairāk pētītā iespēja ir kolhicīns nelielā dienas devā 3–6 mēnešus, dažreiz ilgāk, līdz urīnskābes līmenis pastāvīgi ir zem mērķa līmeņa. Alternatīva ir nelielas nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu devas vai nelielas perorālo glikokortikosteroīdu devas, ja kolhicīns ir kontrindicēts. [13]

Devas tiek izvēlētas individuāli, ņemot vērā glomerulārās filtrācijas ātrumu un zāļu mijiedarbību. Kolhicīnu nedrīkst kombinēt ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem dzīvībai bīstamu toksisku reakciju riska dēļ. [14]

Pacientam ir jāsaprot, ka profilakse ir pagaidu risinājums pirmo mēnešu "turbulentā" perioda pārvarēšanai. Urātu līmeni pazeminošo terapiju nedrīkst pārtraukt lēkmes dēļ. Lēkme jāārstē atsevišķi, un jāturpina titrēšana līdz mērķim. [15]

Urīnskābes līmenis tiek kontrolēts katru mēnesi titrēšanas fāzē un vismaz reizi gadā pēc mērķa sasniegšanas. Tas uzlabo ievērošanu un ļauj savlaicīgi pielāgot režīmu. [16]

2. tabula. Lēkmju profilakse, uzsākot urātu līmeni pazeminošu terapiju

Opcija	Tipiskas devas	Kad izvēlēties
Kolhicīns	0,5–0,6 mg 1–2 reizes dienā 3–6 mēnešus	Pamata variants ar saglabātu nieru darbību un bez bīstamām mijiedarbībām. [17]
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi	Zema naproksēna deva ar kuņģa aizsardzību	Kolhicīna nepanesības un zema kardiorenālā riska gadījumā. [18]
Zemas devas perorāls glikokortikosteroīds	Individuāli un īstermiņa	Ja abas iepriekšējās iespējas ir kontrindicētas. [19]

Ilgstoša urātu līmeni pazeminoša terapija

Ksantīna oksidāzes inhibitori ir ārstēšanas pamatā. Allopurinols ir pirmā izvēle lielākajai daļai pacientu, tostarp pacientiem ar hronisku nieru slimību. Viņi sāk ar mazu devu un palielina to ik pēc 2–4 nedēļām, līdz tiek sasniegts mērķa urīnskābes līmenis. Maksimālās devas ir lielākas nekā bieži tiek uzskatīts, un tās ir droši lietot, regulāri kontrolējot. [20]

Febuksostats ir alternatīva pacientiem, kuriem ir alopurinola nepanesība vai kuri maksimālās devās ir neefektīvi. Sirds drošības jautājums tika apspriests pēc CARES pētījuma, kurā tika pierādīta febuksostata paaugstināta mirstība pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu slimību, kā rezultātā zāļu lietošanas instrukcijā tika iekļauti brīdinājumi. Vēlāk veiktajā FAST pētījumā tika pierādīts, ka tas nav mazāk efektīvs kā alopurinols atlasītā pacientu kohortā ar sirds un asinsvadu drošību, taču šie dati tiek interpretēti piesardzīgi. Lēmums tiek pieņemts individuāli, ņemot vērā riska profilu. [21]

Urikozūriskie līdzekļi palielina urīnskābes izdalīšanos caur nierēm. Probenecīdu lieto, ja ksantīna oksidāzes inhibitori ir neefektīvi vai nepanesami, ar nosacījumu, ka nav nefrolitiāzes un nieru darbība ir neskarta. Benzbromarona lietošana dažās valstīs ir ierobežota smagas hepatotoksicitātes riska dēļ. Lesinurads tika pilnībā izņemts no tirgus komerciālu iemeslu dēļ un tagad nav pieejams. [22]

Enzīmu terapija ar peglotiāzi ir indicēta ierobežotam skaitam pacientu ar smagu tofūzijas formu, kuriem standarta terapija nav devusi rezultātus. Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu ievērojami palielina ilgstošu atbildes reakciju īpatsvaru un samazina infūzijas reakcijas. Pirms terapijas uzsākšanas jāizslēdz glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts. [23]

3. tabula. Ksantīna oksidāzes inhibitori: uzsākšana, titrēšana, galvenie riski

Sagatavošana	Sākšana un titrēšana	Maksimālais un mērķu skaits	Īpaši drošības pasākumi
Allopurinols	Parasti 100 mg dienā, hroniskas nieru slimības gadījumā var sākt ar 50 mg; palieliniet devu ik pēc 2–4 nedēļām, līdz tiek sasniegts mērķis.	Līdz 600–800 mg dienā, ja nepieciešams	Augsta riska pacientiem apsveriet HLA-B*58:01 genotipa noteikšanu. Ja rezultāts ir pozitīvs, alopurinols ir kontrindicēts. Novērojiet ādas reakcijas. [24]
Febuksostats	40 mg dienā, ja nav mērķa, palieliniet līdz 80 mg	Urīnskābes līmeņa korekcija	Pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu slimību jāizvērtē riski un ieguvumi. Kontrindicēts kombinācijā ar azatioprīnu un merkaptopurīnu. [25]

Īpašas klīniskās situācijas un režīma izvēle

Hroniska nieru slimība neizslēdz alopurinola lietošanu. Gluži pretēji, tas joprojām ir pirmās izvēles medikaments ar zemu sākotnējo devu un lēnu titrēšanu. Probenecīds ir neefektīvs un var būt nedrošs, ja glomerulārās filtrācijas ātrums ir ievērojami samazinājies. [26]

Sirds un asinsvadu slimību gadījumā parasti priekšroka tiek dota alopurinolam. Ja tas ir kontrindicēts vai neefektīvs, febuksostata lietošana tiek apsvērta individuāli pēc riska apspriešanas, ņemot vērā CARES un FAST datus. [27]

Ja Jums ir bijuši urātu akmeņi, urikozūriskie līdzekļi nav ieteicami. Lai novērstu akmeņu atkārtošanos, ir svarīgi uzņemt atbilstošu šķidrumu un, ja nepieciešams, sārmainīt urīnu ar citrātiem, kontrolējot urīna skābumu. Tomēr, ordinējot urikozūriskos līdzekļus, regulāra sārmainināšana nav nepieciešama, un lielākajai daļai podagras pacientu tai nav pierādīta ieguvuma. [28]

Akūtas lēkmes laikā urātu līmeni pazeminošu terapiju nedrīkst pārtraukt. Faktiski pašreizējās vadlīnijas ļauj nekavējoties uzsākt alopurinola lietošanu saasinājuma laikā, ja tiek nodrošināta pretiekaisuma aizsardzība. Tas samazina kavēšanos un paātrina mērķa vērtību sasniegšanu. [29]

4. tabula. Urātu līmeņa pazemināšanas režīma ātra izvēle, pamatojoties uz klīniskajiem apstākļiem

Situācija	Kura ir vēlamāka?	No kā izvairīties
Hroniska nieru slimība, vidēji smaga vai smaga	Allopurinols ar zemu sākuma devu un titrēšanu līdz mērķa devai	Probenecīds zemās efektivitātes un riska dēļ
Sirds un asinsvadu slimības	Allopurinols kā pamata izvēle	Febuksostats bez individuāla riska novērtējuma
Urātu akmeņi	Ksantīna oksidāzes inhibitori, šķidruma uzņemšanas režīms, sārmināšana pēc indikācijām	Uricosuriki nefrolitiāzes ārstēšanai
Smaga topoza forma, standarta terapijas neveiksme	Peglotikāzes un metotreksāta kombinācija tiek novērota.	Neatļauta terapijas pārtraukšana provocētu lēkmju laikā

Zāļu mijiedarbība un drošības uzraudzība

Febuksostata kombinācija ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu ir stingri kontrindicēta. Ksantīna oksidāzes inhibīcija strauji palielina to koncentrāciju un var izraisīt smagu mielosupresiju. Tas ir atspoguļots pašreizējās instrukcijās un apstiprināts ar klīniskajiem novērojumiem. [30]

Allopurinola un azatioprīna vienlaicīga lietošana ir pieļaujama tikai specializētās situācijās un strauji samazinot azatioprīna devu līdz aptuveni ceturtdaļai no sākotnējās devas, regulāri kontrolējot asinsspiedienu. Šādas shēmas nedrīkst lietot atsevišķi. [31]

Kolhicīnam ir bīstama mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, īpaši pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Šādos gadījumos kombinācijas ir kontrindicētas letālas toksicitātes riska dēļ. Vienmēr pārbaudiet vienlaicīgi lietotās zāles, tostarp makrolīdu antibiotikas un dažus pretvīrusu līdzekļus. [32]

Probenecīdam ir daudz farmakokinētisku mijiedarbību. Tas palielina daudzu beta-laktāma antibiotiku un metotreksāta koncentrāciju, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tas var zaudēt savu urikozūrisko iedarbību. Probenecīds ir kontrindicēts pacientiem ar urātakmeņiem. [33]

5. tabula. Kritiskas zāļu mijiedarbības podagras ārstēšanā

Kombinācija	Kāds ir risks?	Ko darīt
Febuksostats kopā ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu	Smaga mielosupresija, kontrindicēta	Nekombinējiet. Atrodiet alternatīvu. [34]
Allopurinols kopā ar azatioprīnu	Straujš toksicitātes pieaugums	Iespējams, tikai samazinot azatioprīna devu līdz aptuveni 25 procentiem un bieži kontrolējot asins rādītājus specializētās shēmās. [35]
Kolhicīns kopā ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā	Letālas toksicitātes risks	Izvairieties no kombinēšanas, meklējiet alternatīvu. [36]
Probenecīds plus beta-laktāma antibiotikas	Ievērojams antibiotiku koncentrācijas pieaugums	Pielāgojot devu, ņemiet to vērā. Lietojiet piesardzīgi nieru darbības traucējumu gadījumā. [37]

Urikozūrija: vieta terapijā un ierobežojumi

Probenecīds ir efektīvs pacientiem ar atbilstošu nieru darbību un urātu akmeņu neesamību. To ordinē kā papildinājumu alopurinolam vai kā alternatīvu nepanesības gadījumos. Būtiska ir pietiekama šķidruma uzņemšana un urikozūrijas uzraudzība. [38]

Benzbromarons ir pieejams dažās valstīs, taču tā lietošana ir ierobežota smagas zāļu izraisītas hepatotoksicitātes riska dēļ. Tādēļ, kļūstot pieejamām drošām un efektīvām alternatīvām, tā lietošana kļūst retāka. [39]

Lesinurads ir izņemts no ražošanas un tirgus, tostarp Eiropas Savienībā un Amerikas Savienotajās Valstīs, tāpēc tas vairs netiek uzskatīts par izvēles iespēju. Ja redzat atsauces uz to, šī informācija ir novecojusi. [40]

Recidivējošu urātu akmeņu gadījumā urikozūrijas līdzekļi netiek izmantoti. Tā vietā uzsvars tiek likts uz ksantīna oksidāzes inhibitoriem, šķidruma uzņemšanu un, ja nepieciešams, urīna sārmaināšanu ar skābuma kontroli. [41]

6. tabula. Urikozurijas: salīdzinājums

Sagatavošana	Kam tas ir piemērots?	Galvenie ierobežojumi
Probenecīds	Saglabāta nieru darbība, nav akmeņu, alopurinola lietošanas mērķis nav sasniegts.	Zema efektivitāte ar samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, vairākas mijiedarbības
Benzbromarons	Ja citas iespējas nav pieejamas un ir kontrolējamas	Hepatotoksicitātes risks, regulējošie ierobežojumi dažās valstīs
Lesinurad	Nav piemērojams	Zāles ir izņemtas no tirgus

Bioloģiskā un enzīmu terapija smagas podagras ārstēšanai

Peglotikāze, urīnskābi šķeļošs enzīms, tiek lietots pacientiem ar refraktāru podagru ar topāžu, kuriem standarta shēmas nav bijušas veiksmīgas. Zāles ievada infūzijas veidā saskaņā ar stingru protokolu ar premedikāciju un uzraudzību. Vienlaicīga metotreksāta lietošana uzlabo ārstēšanas ievērošanu un samazina infūzijas reakciju risku. [42]

Interleikīna-1 inhibitorus lieto biežu lēkmju gadījumā, ja standarta pretiekaisuma līdzekļi ir kontrindicēti vai neefektīvi. Kanakunumabam Eiropā ir atbilstoša indikācija atsevišķiem pacientiem. Izrakstīšanai nepieciešama pieredze un ieguvuma un riska attiecības novērtējums. [43]

Šīs metodes neaizstāj pamata stratēģiju "ārstēšana mērķa sasniegšanai", bet gan risina sarežģītu klīnisko gadījumu vajadzības. Pareiza pacientu atlase un drošības uzraudzība ir panākumu atslēga. [44]

Plānojot terapiju, jāizslēdz glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts, lai novērstu hemolīzi, un jākontrolē urīnskābes līmenis, lai novērtētu ilgstošu atbildes reakciju. [45]

7. tabula. Peglotikāzes un interleikīna 1 inhibitoru lietošana: kad jāapsver

Situācija	Ko lietot	Ko kontrolēt
Ugunsizturīga podagra	Peglotikāze, vēlams ar metotreksātu	Urīnskābes līmenis, infūzijas reakcijas, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts
Bieži uzbrukumi ar kontrindikācijām standarta terapijai	Kanakunumabs atsevišķiem pacientiem	Infekcijas, riska profils, efektivitāte

Praktisks titrēšanas un kontroles algoritms

Pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot ksantīna oksidāzes inhibitoru, neaizkavējot to lēkmes dēļ. Nekavējoties nozīmēt pretiekaisuma profilaksi. Palielināt devu ik pēc 2–4 nedēļām, līdz tiek sasniegts mērķis, katru mēnesi kontrolējot urīnskābes līmeni. Kad mērķis ir sasniegts, kontrole jāveic vismaz reizi gadā. Šis ir vienkāršs un uzticams ceļš uz remisiju. [46]

Ja mērķa līmenis netiek sasniegts ar maksimāli panesamo alopurinola devu, pievienojiet urikozūriskus līdzekļus, ja nav akmeņu un nieru darbība ir neskarta, vai arī pārejiet uz febuksostatu pēc kardiovaskulārā riska novērtēšanas. Smagos gadījumos ar tophiozīdiem un standarta terapijas neveiksmes gadījumā apsveriet peglotikāzes lietošanu. [47]

Ņemiet vērā farmakoģenētiku. Austrumāzijas un afroamerikāņu izcelsmes pacientiem pirms alopurinola lietošanas uzsākšanas ir ieteicams veikt HLA-B*58:01 testu. Pozitīvs rezultāts ir spēcīgs arguments pret alopurinola izrakstīšanu. Zema sākuma deva un lēna titrēšana samazina paaugstinātas jutības risku. [48]

Jebkādas neparastas ādas reakcijas alopurinola vai febuksostata lietošanas laikā prasa tūlītēju zāļu lietošanas pārtraukšanu un medicīnisku izmeklēšanu. Drošība ir svarīgāka par vēlamā efekta sasniegšanas ātrumu. [49]

8. tabula. Urātu līmeni pazeminošas terapijas mērķi un uzraudzība

Parametrs	Ieteikums
Vairākuma mērķis	Urīnskābe zem 6 mg uz decilitru
Mērķis tophi vai biežiem uzbrukumiem	Zem 5 mg uz decilitru
Titrēšanas uzraudzības biežums	Mēneša
Ilgtermiņa uzbrukumu novēršana	Parasti 3–6 mēneši, ilgāk, ja uzbrukumi turpinās