Viedā RNS piegāde: kā nanokurjeri reaģē uz audzējiem un atbrīvo ģenētiskās zāles

Hebei Medicīnas universitātes un Pekinas universitātes zinātnieki kopā ar kolēģiem publicēja pārskata rakstu žurnālā Theranostics, kurā apkopoti jaunākie sasniegumi stimulreaģējošu nanokurjeru jomā terapeitisko RNS molekulu piegādei audzēja audos. Šādas nanostruktūras asinsritē paliek stabilā "snaudošā" stāvoklī, bet tiek aktivizētas precīzi audzēja "karstajos punktos" iekšējo (endogēno) vai ārējo (eksogēno) stimulu ietekmē, nodrošinot maksimālu efektivitāti un samazinot blakusparādības.

Endogēnie audzēja marķieri ir RNS “slēdzenes”.

1. Skābums (pH 6,5–6,8).

   • Tiek izmantoti imīna, hidrazona vai acetāla tiltiņi, kas tiek iznīcināti audzēja mikromiluma samazinātā pH līmenī.

   • Piemērs: lipīdu-peptīdu nanokapsulas ar siRNS pret VEGF, kas izdalās skābā vidē un nomāc angioģenēzi.

2. Oksidācijas-reducēšanas potenciāls (↑GSH, ↑ROS).

   • Disulfīda saites polimēru matricā tiek šķeltas ar glutationa pārpalikumu vēža šūnas citozolā.

   • Tioketona "slēdzenes" ir atgriezeniskas pie augsta ROS līmeņa.

   • Praksē polimēru siRNA-PLK1 nesējs, kas aktivizēts augsta GSH melanomas gadījumā, uzrādīja 75% augšanas inhibīciju.

3. Audzēja stromas proteāzes (MMP).

   • Nanodaļiņu ārējais apvalks ir izgatavots no MMP-2/9 peptīdu substrātiem.

   • Saskaroties ar audzēja proteāzes sekrēciju, apvalks tiek “norauts”, RNS krava tiek atsegta un šūna to absorbē.

Eksogēni "trigeri" - kontrole no ārpuses

1. Fotosensitivitāte.

   • Ar fotolabilām grupām (o-nitrobenzilidēnu) pārklātas nanodaļiņas tiek "atpakotas" 405 nm LED gaismā.

   • Demonstrācija: PD-L1 mRNS vakcīna tika ievadīta audzējos apkārtējās gaismas ietekmē, pastiprinot T šūnu atbildes reakciju.

2. Ultraskaņa un magnētiskais lauks.

   • Akustiski jutīgas siRNS saturošas pūslīši tiek pārplēsti ar zemas intensitātes ultraskaņu, kas palielina kalcija jonu iekļūšanu, aktivizējot apoptozi.

   • Superparamagnētiskas nanodaļiņas ar magnētiski jutīgiem slāņiem tiek ievadītas audzēja zonā, un ārējs magnētiskais lauks tās sasilda un atbrīvo mRNS karkasu.

Daudzrežīmu "viedās" platformas

• pH + gaisma: divkārši pārklātas nanodaļiņas — vispirms skābā audzēja vidē tiek atdalīts "sārmains" vairogs, pēc tam iekšējais fotodegradējamais slānis atbrīvo kravu.
• GSH + siltums: ar siltumu aktivētas liposomas, kuru disulfīda “slēdzenes” ir papildus jutīgas pret lokālu hipertermiju (42°C), ko rada infrasarkanais lāzers.

Priekšrocības un izaicinājumi

• Augsta specifiskums. Minimāli RNS zudumi sistēmiskajā asinsritē, piegādes selektivitāte > 90%.
• Zema toksicitāte. Preklīniskajos modeļos nav aknu vai nefrotoksicitātes.
• Personalizācijas potenciāls. “Trigeru” izvēle konkrēta audzēja profilam (pH, GSH, MMP).

Bet:

• Mērogošana. Daudzkomponentu sintēzes un kvalitātes kontroles grūtības rūpnieciskā mērogā.
• "Trigeru" standartizācija. Nepieciešami precīzi kritēriji pH, GSH līmeņa un ultraskaņas/gaismas devu noteikšanai pacientiem.
• Regulēšanas ceļš: FDA/EMA apstiprināšanas izaicinājumi daudzfunkcionāliem nanoterapeitiem bez skaidriem farmakokinētiskiem datiem

Autoru viedokļi un komentāri

“Šīs platformas pārstāv RNS terapijas nākotnes standartu: tās apvieno stabilitāti, precizitāti un vadāmību,” saka Dr. Li Hui (Hebei Medicīnas universitāte). “Nākamais solis ir izveidot hibrīdus “aparatūras un programmatūras” risinājumus, kur ārējie stimuli tiek piegādāti tieši klīnikai, izmantojot pārnēsājamas ierīces.”

“Panākumu atslēga ir sistēmas elastība: mēs varam viegli mainīt “slēdzeņu” un “atslēgu” sastāvu dažādiem audzēja marķieriem un klīniskajiem scenārijiem,” piebilst līdzautors profesors Čens Jings (Pekinas Universitāte).

Autori uzsver četrus galvenos punktus:

1. Augsta vadāmība:
   “Mēs esam parādījuši, ka “trigeru” izvēle ļauj mums precīzi mērķēt RNS piegādi — sākot no pH līdz gaismai un ultraskaņai — un tādējādi samazināt blakusparādības,” atzīmē Dr. Li Hui.

2. Platformas elastība:
   “Mūsu sistēma ir modulāra: vienkārši nomainiet pH jutīgo “slēdzeni” vai pievienojiet fotolabilu komponentu, lai pielāgotos jebkuram audzēja tipam vai terapeitiskai RNS,” piebilst profesors Čens Jings.

3. Ceļš uz klīniku:
   “Lai gan preklīniskie dati ir daudzsološi, mums joprojām ir jāstrādā pie sintēzes standartizācijas un visaptverošu drošības testu veikšanas, lai pārvarētu regulējošos šķēršļus,” uzsver līdzautors Dr. Vans Fens.

4. Personalizēta terapija:
   “Nākotnē viedie nanokurjeri varēs integrēties ar diagnostikas sensoriem, automātiski izvēloties katram pacientam optimālos aktivācijas apstākļus,” secina Dr. Džans Mejs.

Šie uz stimuliem reaģējošie nanokurjeri sola pārveidot RNS terapijas no laboratorijas sajūtām ikdienas onkoloģijas praksē, kur katrs pacients molekulārā līmenī saņems precīzu, programmējamu un drošu ārstēšanu.