Pret aptaukošanās zāles tiek pārbaudītas: kā svara zaudēšanas zāles ietekmē kaulus

Jaunā kritiskā apskatā, kas publicēts žurnālā "Diabetes, Obesity and Metabolism", ir apkopoti pašreizējie pierādījumi par vadošo pretaptaukošanās zāļu ietekmi uz kaulu metabolismu cilvēkiem ar lieko svaru un aptaukošanos. Autori norāda, ka līdz ar tauku masas zudumu svara zuduma laikā neizbēgami tiek zaudēti arī muskuļu un kaulu audi, padarot pētījumu par pretaptaukošanās zāļu ietekmi uz skeleta veselību īpaši aktuālu.

Problēmas konteksts un nozīmīgums

Aptaukošanās farmakoloģiskā ārstēšana pēdējos gados ir ievērojami progresējusi, izstrādājot ļoti efektīvas zāles, taču līdz ar tauku masas samazināšanos neizbēgami cieš arī muskuļu un kaulu audi. Kaulu zudums palielina osteopēnijas un lūzumu risku, kas ir īpaši aktuāli cilvēkiem ar aptaukošanos, kuri vēlas ilgstoši zaudēt svaru. Jaunā pārskata mērķis ir kritiski izvērtēt pieejamos datus par galveno pretaptaukošanās līdzekļu ietekmi uz kaulu metabolismu, tostarp kaulu vielmaiņas marķieriem (BTM), kaulu minerālblīvumu (KMB) un lūzumu risku.

1. GLP-1R agonisti

Glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptora (GLP-1R) agonisti, tostarp liroglutīds un semaglutīds, preklīniskajos pētījumos stimulē osteoblastus un samazina osteoklastu aktivitāti, potenciāli aizsargājot kaulus. Tomēr klīniskajos pētījumos kaulu vielmaiņas marķieri un KMB parasti ir neitrāli vai tikai nedaudz samazināti, un šīs izmaiņas nesasniedz klīniski nozīmīgu līmeni. Metaanalīzēs un randomizētos kontrolētos pētījumos nav konstatēta statistiski nozīmīga lūzumu riska palielināšanās, lietojot terapeitiskas GLP-1R agonistu devas.

2. Divkāršie un trīskāršie inkretīnu analogi

Jaunām inkretīna receptoru agonistu kombinācijām preklīniskajos modeļos ir pierādīta potenciāli pozitīva ietekme uz kaulu audiem.

• GLP-1R/GIPR agonisti (tizepatīds) un GLP-1R/GCGR agonisti stimulē osteoblastu veidošanos un kavē kaulu rezorbciju, ko apstiprina pētījumi ar aptaukošanās dzīvnieku modeļiem.
• Arī trīskāršie agonisti (GLP-1R/GIPR/GCGR) preklīniskajos datos uzrāda labvēlīgu līdzsvaru starp antikatabolisko un anabolisko iedarbību uz kaulu audiem, taču pašlaik trūkst klīnisko datu par ietekmi uz kaulu minerālo blīvumu un lūzumu risku.

3. Amilīna analogi

Sākotnējie amilīna analogu (piemēram, pramlintīda) preklīniskie pētījumi liecina par osteoģenēzes stimulāciju un kaulu resorbcijas nomākšanu šūnu kultūrās un grauzēju modeļos. Klīniskie pētījumi par amilīna zāļu ietekmi uz kaulu masu vēl nav pieejami, tāpēc nepieciešami turpmāki pētījumi.

4. Aktivīna receptoru II tipa antagonisti (ActRII)

ActRII blokatori (piemēram, bimagrumabs) ir īpaši daudzsološa grupa — tie ne tikai veicina tauku zudumu, bet arī saglabā vai pat palielina muskuļu un kaulu masu. Preklīniskajos pētījumos ar pelēm ActRII antagonista un semaglutīda kombinācija izraisīja ievērojamu svara zudumu un vienlaicīgu muskuļu masas pieaugumu bez KMB zuduma. Šie atklājumi padara ActRII inhibitorus par daudzsološu papildinājumu inkretīnu zālēm, lai mazinātu skeleta blakusparādības.

5. Citas narkotiku grupas

• Opioīdu receptori un setmelanotīds: gandrīz nav datu par ietekmi uz kaulu audiem, kas neļauj novērtēt skeleta drošību.
• Fentermīna/topiramāta kombinācija: pamatojoties uz mehānistiskiem apsvērumiem un ierobežotiem datiem, tiek ieteikta negatīva ietekme uz KMB un osteoklastu aktivitātes palielināšanās, taču specifiski klīniskie pētījumi nav pieejami.
• Orlistats: Ļoti ierobežoti klīniskie dati liecina par neitrālu ietekmi uz kaulu vielmaiņas marķieriem un KMB, taču ilgtermiņa randomizētiem pētījumiem nav pietiekami daudz informācijas, lai izdarītu galīgus secinājumus.

Klīniskie atklājumi un ieteikumi

1. Kaulu veselības uzraudzība: Visiem pacientiem, kuriem uzsākta pretaptaukošanās terapija, īpaši ilgtermiņa, regulāri jānovērtē KMB un kaulu vielmaiņas marķieri (BTM).
2. Terapijas optimizācija: osteopēnijas riska un lūzumu riska faktoru gadījumā ieteicams apsvērt ActRII antagonistu kombināciju ar inkretīna medikamentiem vai pievienot specifisku osteoprotektīvu terapiju (bisfosfonātus, denosumabu).
3. Turpmāki pētījumi: Lai novērtētu divkāršo un trīskāršo inkretīnu, amilīna analogu un ActRII blokatoru ietekmi uz lūzuma punktu un ilgtermiņa KMB dinamiku, nepieciešami vismaz 2–3 gadus ilgi daudzcentru klīniskie pētījumi.

Tālāk ir sniegti galvenie komentāri un ieteikumi no pārskata autoru puses:

• Prof. AD Anastassilakis (vadošais autors):
  “Kaulu metabolisma parametru un kaulu minerālblīvuma uzraudzībai jābūt neatņemamai farmakoloģisko svara samazināšanas programmu sastāvdaļai. Mēs iesakām klīnicistiem novērtēt KMB pirms terapijas uzsākšanas un atkārtot novērtējumu vismaz reizi gadā pacientiem ar augstu lūzumu risku.”

• Asociētais profesors E. V. Marinis:
  “Lai gan preklīniskie dati par divkāršiem un trīskāršiem inkretīna agonistiem izskatās ļoti iepriecinoši, mums ir nepieciešami ilgtermiņa klīniskie pētījumi, lai apstiprinātu to drošību skeletam un izprastu mijiedarbības mehānismus ar kaulu šūnām.”

• Profesors KL Filipss:
  "ActRII blokatori pārstāv revolucionāru pieeju: vienlaikus samazināt tauku masu, vienlaikus saglabājot muskuļu un kaulu audus. Mūsu dzīvnieku eksperimentos šo zāļu kombinēšana ar semaglutīdu ir devusi iespaidīgus rezultātus — mēs ceram redzēt līdzīgu efektu klīnikā."

• Asociētais profesors M. G. Rahmans:
  “Datu trūkums par setmelanotīdu un opioīdu receptoru antagonistiem ir mūsu redzeslokā esošā aklā zona. Mēs aicinām kolēģus veikt īpašus pētījumus, lai noteiktu, vai ir lietderīgi iekļaut šīs zāles terapeitiskajos algoritmos pacientiem ar osteopēnijas risku.”

• Prof. P. I. Smirnovs:
  "Ir svarīgi atcerēties par visaptverošu pieeju: svara zaudēšana ir efektīva tikai kombinācijā ar endokrinologa, uztura speciālista un kaulu metabolisma speciālista uzraudzību. Tikai tādā veidā mēs varam samazināt blakusparādības un nodrošināt pacientu ilgtermiņa veselību."

Tādējādi, neskatoties uz kopējo neitrālo vai nedaudz negatīvo ietekmi, ko vairums jauno pretaptaukošanās zāļu ietekmē uz kaulu audiem, pareiza kombinācijas izvēle un uzraudzība var ievērojami samazināt skeleta komplikāciju risku pacientiem ar aptaukošanos.