Pētījumā ir identificēti saistīti bioloģiskie ceļi, kas izraisa ādas iekaisumu psoriāzes gadījumā

Jauni pētījumi ir identificējuši bioloģisku ceļu — saistītu ķermeņa reakciju kopumu —, kas izraisa iekaisumu, kas novērots ādas slimības psoriāzes gadījumā. Pētījuma autori saka, ka šie atklājumi varētu uzlabot visu iekaisīgo ādas slimību ārstēšanu, tostarp atopisko un alerģisko dermatītu., kā arī vārīšanās veids, ko sauc par pustulozu hidradenītu.

Iekaisums ir dabiska ķermeņa reakcija uz kairinājumu un infekciju, taču, ja to nekontrolē, tas var izraisīt šiem ādas stāvokļiem raksturīgus sarkanīgus, zvīņainus, niezošus bojājumus.

Vadošie pētnieki no NYU Langone Health ir atklājuši, ka interleikīna-17 (IL-17) ceļš, kura darbību bloķē esošie pretiekaisuma līdzekļi, aktivizē proteīnu, ko sauc par hipoksijas izraisīto faktoru 1-alfa (HIF-1-). Alfa) psoriāzes gadījumā. Pētnieki saka, ka jau sen ir zināms, ka IL-17 ir aktīvs iekaisuma gadījumā, taču HIF-1alfa loma līdz šim nav bijusi skaidra.

Komanda arī atklāja, ka HIF-1 alfa ļauj iekaisušām ādas šūnām aktīvāk sadalīt cukuru enerģijas iegūšanai, atbalstot to metabolismu un izraisot blakusprodukta, ko sauc par laktātu, ražošanu. Kad iekaisuma T šūnas patērē laktātu, tas izraisa IL-17 veidošanos, palielinot iekaisumu.

Rezultāti parādīja, ka ādas audu paraugos no cilvēkiem ar psoriāzi gēnu aktivitātes rādītāji ap IL-17 un HIF-1-alfa bija līdzīgi, kas liecina, ka šie faktori ir saistīti. Eksperimenti ar pelēm, kurām tika izraisīta psoriāze, parādīja, ka turpmākā ārstēšana ar eksperimentālu medikamentu, kas bloķē HIF-1-alfa darbību, ko sauc par BAY-87-2243, atrisināja iekaisīgos ādas bojājumus.

Turklāt ādas paraugos no 10 pacientiem, kas veiksmīgi ārstēti ar pretiekaisuma līdzekli etanerceptu, tika konstatēta gan IL-17, gan HIF-1alfa aktivitātes samazināšanās, kas liecina, ka IL-17 bloķēšana bloķē arī HIF-1alfa. Alfa.

"Mūsu rezultāti liecina, ka HIF-1alfa aktivācija ir galvenais vielmaiņas disfunkcijas virzītājspēks, kas novērots psoriāzes gadījumā, un ka tās darbību izraisa IL-17, cita galvenā iekaisuma signalizācijas molekula," sacīja pētījuma vadošais autore Shruti Naik, Ph.D., asociētais profesors, NYU Grossman Medicīnas skolas Patoloģijas un medicīnas katedras un Ronalda O. Perelmana Dermatoloģijas nodaļa.

Tika veikti papildu eksperimenti ar ādas paraugiem no pieciem pacientiem ar psoriāzi, kuru vesela un iekaisusi āda tika atsevišķi ārstēta ar BAY-87-2243 vai esošu lokālu zāļu kombināciju (kalcipotriēnu un betametazona dipropionātu).

Pētnieki salīdzināja atšķirības iekaisuma gēnu aktivitātē kā ietekmes mērauklu un atklāja, ka HIF-1-alfa inhibitoram ir lielāka ietekme nekā esošajām lokāli lietojamām zālēm. Precīzāk, ādas paraugos, kas reaģēja uz HIF-1alfa terapiju, bija 2698 atšķirīgi ekspresēti gēni, savukārt paraugos, kas tika apstrādāti ar standarta terapiju, bija 147 atšķirīgi ekspresēti gēni.

Ādas paraugu ģenētiskā analīze no citiem 24 psoriāzes pacientiem, kuri tika ārstēti ar IL-17A bloķējošo medikamentu sekukinumabu, parādīja tikai HIF-1 alfa gēnu aktivitātes samazināšanos, nevis pieaugumu, salīdzinot ar HIF-1 aktivitāti. Gēni -alfa deviņiem veseliem pacientiem bez psoriāzes. Pētnieki uzskata, ka tas norāda, ka HIF-1-alfa darbības bloķēšana ir atkarīga no IL-17 bloķēšanas.

Papildu eksperimenti ar pelēm parādīja, ka cukura (glikozes) uzsūkšanās bloķēšana ādā palēnināja psoriātiskās slimības attīstību, ierobežojot glikozes metabolismu jeb glikolīzi. Iekaisīgo T šūnu skaits un IL-17 līmenis samazinājās. Tika arī konstatēts, ka laktāta līmenis, kas ir galvenais glikolīzes blakusprodukts, psoriāzes ādas šūnu kultūrās samazinājās pēc glikolīzi inhibējošās zāles 2-DG iedarbības.

Tieša mērķēšana uz laktāta veidošanos psoriātiskām pelēm, izmantojot ādas krēmu, kas satur laktāta dehidrogenāzi, kas noārda laktātu, arī palēnināja slimības progresēšanu ādā, samazinot iekaisīgo gamma delta T šūnu skaitu un samazinot IL-17 aktivitāti.. Ir pierādīts, ka gamma delta T šūnas uzņem laktātu un izmanto to IL-17 ražošanai.

"Mūsu atklājumi liecina, ka HIF-1alfa darbības vai tā glikolītiskā metabolisma atbalsta bloķēšana var būt efektīva terapija iekaisuma mazināšanai," piebilda Naiks, kurš ir arī NYU Langone Juditas un Stjuarta Koltonu autoimunitātes centra asociētais direktors..

p>

"Pierādījumi par HIF-1alfa pazeminātu regulēšanu vai tā nomākšanu var kalpot arī kā biomarķieris vai molekulāra zīme, ka citas pretiekaisuma terapijas darbojas," sacīja Dr. Hosē V. Šers, pētījuma līdzautors un Medicīnas skolas medicīnas docents. Grossman NYU.

Šērs, kurš ir arī Psoriātiskā artrīta centra un Džūditas un Stjuarta Koltonu autoimunitātes centra direktors Ņujorkas universitātē Langone, saka, ka komanda plāno izstrādāt eksperimentālas zāles, kas var bloķēt HIF-1 alfa un laktāta ietekmi ādā. IL-17 izraisīta iekaisuma apburtais cikls ādas slimību gadījumā. Mūsu pētījums ievērojami paplašina terapeitisko iespēju iespējas."

Nike uzsver, ka, lai gan daudzi pieejamie psoriāzes ārstēšanas veidi, tostarp steroīdi un imūnsupresīvi līdzekļi, mazina iekaisumu un simptomus, tie neizārstē slimību. Viņa teica, ka ir vajadzīgi vairāk eksperimentu, lai noskaidrotu, kuras eksperimentālās zāles vislabāk nomāc HIF-1alfa, pirms var sākt klīniskos pētījumus. Naik un pētījuma vadošie līdzautori Ipsita Subudhi un Pjotrs Konečnijs ir pieteikušies patentam (ASV pieteikuma numurs 63/540 794) iekaisīgu ādas slimību terapijai, pamatojoties uz viņu darbu pie HIF-1alfa inhibēšanas.

Tiek lēsts, ka vairāk nekā 8 miljoni amerikāņu un 125 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no psoriātiskās slimības. Šis stāvoklis vienādi skar gan vīriešus, gan sievietes.

Rezultāti tika publicēti žurnālā Immunity.