Paracetamols grūtniecības laikā un bērnu neiroloģiskās attīstības traucējumu risks

Žurnālā “Environmental Health” (2025. gada 14. augustā) tika publicēts sistemātisks pārskats, izmantojot stingro navigācijas vadlīniju protokolu: autori novērtēja paracetamola (acetaminofēna) lietošanas pirmsdzemdību periodā saistību ar bērnu neiroattīstības attīstību. No 46 atlasītajiem pētījumiem lielākā daļa uzrādīja pozitīvu saistību ar ADHD, ASD un citu neiroattīstības traucējumu (NDD) risku; turklāt augstākas kvalitātes pētījumos biežāk tika konstatēta šāda saistība. Metaanalīze netika veikta neviendabīguma dēļ, taču kopējais secinājums ir tāds, ka dati liecina par paaugstinātu risku un prasa ierobežojošu pieeju lietošanai grūtniecības laikā (minimālā efektīvā deva, īsākais kurss, medicīnisku iemeslu dēļ).

Fons

Kāpēc vispār notiek debates par paracetamola lietošanu grūtniecības laikā?
Paracetamols (acetaminofēns, APAP) ir visplašāk lietotais pretsāpju un drudža mazinošais līdzeklis grūtniecēm; to lieto daudzas sievietes visā pasaulē. Tomēr daži epidemioloģiskie pētījumi jau daudzus gadus ir atklājuši saistību starp pirmsdzemdību APAP lietošanu un paaugstinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu risku bērniem (galvenokārt ADHD un ASD), savukārt citi šādu saistību nav apstiprinājuši. Tātad jautājums ir par neārstētu sāpju/drudža risku un hipotētiskajiem zāļu riskiem, kam nepieciešams līdzsvarots un pārredzams pierādījumu kopuma izvērtējums.

Ko parādīja galvenie novērojumu pētījumi?

• Vairākos lielos kohortas pētījumos ir ziņots par saistību starp APAP lietošanu grūtniecības laikā un paaugstinātu uzvedības problēmu/ADHD risku bērniem (klasisks piemērs ir JAMA Pediatrics, 2014). Pavisam nesenos biomarķieru pētījumos APAP metabolītu līmenis nabassaites asinīs ir saistīts ar ADHD un ASD risku devas-atbildes reakcijas veidā. Šie pētījumi ir pievērsuši lielāku uzmanību šai tēmai, jo tie ir mazāk atkarīgi no atcerēšanās neobjektivitātes.
• Vienlaikus brāļu un māsu kontroles analīzēs (2024. gadā) netika konstatēta saistība starp pirmsdzemdību APAP lietošanu un ADHD/AST/intelektuālās attīstības traucējumu risku, norādot uz iespējamu ģimenes traucējošo faktoru (ģenētika, vide, narkotiku lietošanas iemesli) lomu. Tas uzsver, ka rezultāti ir atkarīgi no traucējošo faktoru izstrādes un kontroles.

Iespējamie mehānismi (kāpēc tas vispār ir iespējams?)
APAP brīvi šķērso placentu un hematoencefālisko barjeru; tā metabolisms grūtniecības laikā mainās, kas teorētiski varētu ietekmēt augļa ievainojamību. Tiek apspriesti ceļi, izmantojot endokrīno iedarbību, oksidatīvo stresu un ietekmi uz placentas trofoblastiem; preklīniskie modeļi sniedz bioloģisku ticamību šim apgalvojumam.

Kāpēc ir svarīgi, kā precīzi apkopot pierādījumus?
Navigācijas ceļveža metodoloģija (uz pierādījumiem balstītas medicīnas “noteikumu” pārnešana uz vides/reproduktīvo epidemioloģiju) nosaka pirmsreģistrācijas protokolu, sistemātisku meklēšanu, stingru aizspriedumu riska novērtējumu un zinātniskās daļas atdalīšanu no vērtībām/preferencēm. Tas samazina “naratīvo” pārskatu patvaļīgumu un padara secinājumus vieglāk atkārtojamus.

Ko jaunais pārskats papildina žurnālā “Environmental Health” (2025)
Autori veica sistemātisku meklēšanu (2025. gada februārī), iekļāva 46 oriģinālus pētījumus un ievērojamas heterogenitātes dēļ veica kvalitatīvu sintēzi bez metaanalīzes. Secinājums: kopējais attēls atbilst paaugstinātam neiroloģiskās attīstības traucējumu riskam bērniem, kuri lieto pirmsdzemdību APAP, un augstākas kvalitātes pētījumos ir lielāka iespēja atrast saistību. Praksē ieteicams ievērot piesardzības pieeju: lietot paracetamolu tikai tad, ja tas ir indicēts, zemākajā efektīvajā devā un īsākajā kursā.

Kā tas atbilst klīniskajām vadlīnijām?
Profesionālās biedrības (piemēram, ACOG) uzsver pierādītas cēloņsakarības trūkumu ar APAP “saprātīgu” lietošanu un joprojām uzskata to par vēlamo pretsāpju/pretdrudža līdzekli grūtniecības laikā – ar informētu izvēli un konsultējoties ar ārstu. Šodienas vienprātīgā nostāja ir šāda: neārstējiet sevi, bet nepanesiet bīstamu drudzi/sāpes; ja nepieciešams – īslaicīgi un ar minimālu devu.

Konteksta secinājums
Šī joma joprojām ir pretrunīga: no biomarķieru un kohortas pētījumiem ir saņemti signāli par labu saistībai, un pastāv “nulle” ar stingru ģimenes faktoru kontroli. Jaunā sistemātiskā Navigācijas ceļveža pārskatā ir skaidri formulēts secinājums: tagad ir jāievēro piesardzība, paralēli ir nepieciešamas daudzcentru prospektīvas kohortas ar precīziem devas/ilguma un biomarķieru mērījumiem, kā arī pētījumi, kas samazina indikāciju radīto sajaukšanos.

Ko tieši viņi izdarīja?

Pētnieki veica meklēšanas un skrīninga piltuvi (PubMed līdz 25.02.2025. + verifikācija Web of Science/Google Scholar), iekļaujot tikai oriģinālus novērošanas pētījumus ar cilvēkiem par iedarbību "paracetamols grūtniecības laikā → bērna neiroattīstība". Sistemātisku kļūdu kvalitāte un risks tika novērtēts saskaņā ar Navigation Guide/GRADE skalu (maskēšana, iedarbības/rezultāta mērīšana, traucējoši faktori, selektīva ziņošana utt.). Dizainu un metriku neviendabīguma dēļ autori veica kvalitatīvu sintēzi metaanalīzes vietā.

Galvenie rezultāti

• Galīgajā izlasē tika iekļauti četrdesmit seši pētījumi; no tiem 27 ziņoja par nozīmīgu pozitīvu saistību (vairāk NRR bērniem, kuri pirmsdzemdību periodā lietoja paracetamolu), 9 ziņoja par nulles saistību un 4 ziņoja par negatīvu (aizsargājošu) saistību.
• Kvalitātes prognozētājs: autori novērtēja augstas kvalitātes pētījumus kā tādus, kas, visticamāk, uzrādīs saistību, nekā pētījumus ar lielāku sistemātisku kļūdu risku (piemēram, retrospektīvās aptaujas pēc bērna diagnozes noteikšanas ir pakļautas atcerēšanās neobjektivitātei).
• Pārskata kopsavilkums: dati atbilst saistībai "paracetamols grūtniecības laikā → ↑ blakusparādību risks pēcnācējiem" (tostarp ADHD un ASD). Autori iesaka nekavējoties veikt praktiskus pasākumus, lai informētu grūtnieces: lietot zāles tikai norādītajā veidā, minimālajā devā un īsākajā kursā.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Paracetamols ir visbiežāk lietotais bezrecepšu pretsāpju/pretdrudža līdzeklis grūtniecības laikā (>50–60 % grūtnieču ziņo par tā lietošanu). Lai gan ilgstoši pastāvēja mierinoša valoda par “drošību”, grūtnieces un ārsti saņem pretrunīgus signālus. Jaunais navigācijas ceļveža novērtējums ir pārredzama, strukturēta novērošanas pierādījumu sistēma, kas piešķir svaru piesardzības nostājai: piesardzības principam līdz galīgai cēloņsakarības skaidrībai.

Konteksts: Kāpēc viedokļi atšķiras

• 2021. gadā ekspertu grupa aicināja ievērot piesardzības pasākumus attiecībā uz paracetamola lietošanu grūtniecības laikā (minimālās devas/lietošanas laiks, kā norādīts).
• Profesionālās biedrības, tostarp ACOG, reaģēja, uzsverot pierādītas cēloņsakarības trūkumu ar “piesardzīgu” lietošanu, un nemainīja klīniskās vadlīnijas, atsaucoties uz alternatīvu riskiem (drudzis, sāpes).
• Mēs piebilstam, ka dažas lielas kohortas un brāļu un māsu analīzes arī ir devušas nulles rezultātus, radot problēmu par sajaukšanas iespēju indikācijas dēļ (piemēram, pats uzņemšanas iemesls - infekcija/drudzis). Šis ir vēl viens iemesls, kāpēc pašreizējās apskates autori ir noraizējušies par kvalitātes novērtēšanu un dažādu pētījumu veidu triangulāciju.

Ko tas nozīmē praksē?

• Nelietojiet pašārstēšanos. Jebkuras zāles grūtniecības laikā - pēc konsultēšanās.
• Ja paracetamols indikāciju (drudža, stipru sāpju) dēļ tiešām ir nepieciešams, jāievēro minimālās efektīvās devas un īsākā kursa principi. Tas atbilst gan piesardzības nostājai, gan pašreizējiem ieteikumiem.
• Hronisku sāpju/atkārtotu galvassāpju gadījumā pārrunājiet nemedikamentozas stratēģijas un alternatīvas ar savu akušieri/ginekologu.

Ierobežojumi

Šis ir sistemātisks novērojumu pētījumu pārskats: tas pastiprina pierādījumu konsekvenci, bet nepierāda cēloņsakarību. Autori apzināti izvairījās no metaanalīzes iedarbības/iznākuma heterogenitātes un atšķirību jaucējfaktoru kontrolē dēļ; galīgais secinājums balstās uz kvalitatīvu novērtējumu un neobjektivitātes risku. Ir nepieciešamas prospektīvas kohortas ar biomarķieriem, labāka devas/ilguma mērīšana un analītiskie modeļi, kas samazina jaucējfaktoru ietekmi atkarībā no indikācijas.

Avots: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Pierādījumu izvērtējums par acetaminofēna lietošanu un neiroloģiskās attīstības traucējumiem, izmantojot Navigācijas ceļveža metodoloģiju, Environmental Health, 2025. gada 14. augusts (atvērta piekļuve). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0