Mitohondriju mutācijas olās neuzkrājas ar vecumu

Jau sen ir zināms, ka mitohondriju DNS (mtDNS) mutāciju skaits cilvēka audos palielinās līdz ar vecumu. Bet kas notiek olšūnās, kas ir galvenās šūnas mtDNS pārnešanai nākamajai paaudzei? Jauns pētījums žurnālā Science Advances liecina, ka cilvēkiem olšūnās nav ar vecumu saistīta mtDNS mutāciju pieauguma, savukārt asinīs un siekalās mutāciju skaits palielinās. Turklāt olšūnās ir novērojama attīroša atlase, kuras pamatā ir alēļu biežums, kas "izslauka" potenciāli kaitīgas izmaiņas.

Pētījuma metodes

Zinātnieki sekvencēja mtDNS atsevišķās oocītās: tika analizētas 80 olšūnas no 22 sievietēm vecumā no aptuveni 20 līdz 42 gadiem, un rezultāti tika salīdzināti ar mtDNS no to pašu dalībnieku asinīm un siekalām. Viņi novērtēja heteroplazmiju (mtDNS mutantu kopiju īpatsvaru) un mutāciju sadalījumu genomā, lai identificētu atlases pazīmes — galvenokārt augstas frekvences mutāciju deficītu funkcionāli kritiskos reģionos.

Galvenie rezultāti

• Oocītos nav konstatētas vecuma tendences. Atšķirībā no asinīm un siekalām, kur mtDNS mutāciju biežums palielinājās līdz ar vecumu (apmēram par trešdaļu), cilvēka oocītos pieaugums netika konstatēts.
• Alēļu frekvences atlase. Augstas frekvences mutācijas oocītos funkcionāli svarīgos mtDNS reģionos ir retāk sastopamas, nekā nejauši paredzēts; zemas frekvences mutācijas ir vienmērīgāk sadalītas, kas liecina par attīrošas atlases darbību.
• Kontrasts ar somatiskajiem audiem: to pašu sieviešu asinīs/siekalās mutācijas palielinās līdz ar vecumu, uzsverot, ka reproduktīvo līniju, atšķirībā no somatiskajām šūnām, aizsargā kvalitātes kontroles mehānismi.

Interpretācija un klīniskie secinājumi

Darbs apstiprina ideju, ka cilvēka sieviešu dzimumšūnā pastāv bioloģiskas barjeras pret bīstamu mitohondriju variantu uzkrāšanos, iespējams, pateicoties sašaurinājuma, selektīvas mitohondriju izkaušanas un/vai oocītu šūnu atlases kombinācijai. Praktiski tas nozīmē, ka vēls mātes vecums pats par sevi neizraisa mtDNS mutāciju lavīnveida pieaugumu olšūnās. Tas neizslēdz ar vecumu saistītos riskus, kas saistīti ar hromosomu aneiploīdijām utt., bet tas mazina bažas tieši par mitohondriju mutācijām.

Autoru komentāri

• Galvenā vēsts: Atšķirībā no asinīm un siekalām, mtDNS mutācijas sieviešu oocītos neuzkrājas līdz ar vecumu; “mtDNS cilvēka oocītos ir aizsargāta no ar vecumu saistītas mutāciju uzkrāšanās,” uzsver autori. Tas ir īpaši svarīgi, jo cilvēki “arvien biežāk atliek bērnu radīšanu”.
• Kā tieši tās ir “aizsargātas”? Oocītos augstas frekvences (≥1%) varianti kodējošajos reģionos ir ievērojami retāk sastopami, savukārt zemas frekvences varianti ir vienmērīgāk sadalīti. Autori to interpretē kā no frekvences atkarīgu attīrošu atlasi, kas izslauka potenciāli kaitīgas mutācijas.
• Praktiskās sekas: monitorings mazina bažas, ka vēlāks mātes vecums pats par sevi palielina mitohondriju mutāciju pārnešanas risku bērniem (tas neizslēdz citus ar vecumu saistītus riskus, piemēram, aneiploīdijas), un to var izmantot reproduktīvajā konsultēšanā.
• Autoru norādītie ierobežojumi: Pētījumā tika iekļautas 80 atsevišķas oocītas no 22 sievietēm vecumā no 20 līdz 42 gadiem; izlase un vecuma diapazons ir ierobežots, un ir nepieciešama paplašināšana un neatkarīga validācija.
• Konteksts ar iepriekšējiem datiem: Autori norāda uz atbilstību primātu modeļiem: makakiem mutāciju pieaugums oocītos tika novērots tikai līdz ~9 gadu vecumam un pēc tam nepalielinājās, kas norāda uz kopīgiem dzimumšūnu aizsardzības mehānismiem.

Autori uzsver, ka tieši olšūnās “mutācijas nepalielinās līdz ar vecumu” un ka organisms aktīvi novērš potenciāli kaitīgu variantu fiksāciju — vēl viens arguments par labu evolucionāri attīstītu mehānismu esamībai dzimumšūnu aizsardzībai. Viņi arī atzīmē kontrastu: somatiskajos audos (asinīs, siekalās) mutāciju slodze palielinās līdz ar vecumu, savukārt olšūnās tā nepalielinās, kas ir svarīgi, lai izprastu vēlīnas grūtniecības riskus un mitohondriju slimību pārmantojamību.