Jaunas publikācijas
Membrānas holesterīns: jauns mērķis kolorektālā vēža ārstēšanā
Pēdējā pārskatīšana: 09.08.2025
Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.
Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.
Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.
Kolorektālais vēzis (KRV) bieži ir saistīts ar APC supresora gēna mutācijām, kas noved pie nekontrolētas Wnt signālvadīšanas aktivācijas un audzēja augšanas. Jaunā pārskatā žurnālā Trends in Pharmacological Sciences Cho et al. detalizēti apraksta, kā APC defekti izraisa brīvā holesterīna uzkrāšanos uz šūnu membrānas, kas, mainot lipīdu dubultslāņa fizikāli ķīmiskās īpašības, pastiprina Wnt signālvadīšanu, izmantojot galveno mediatoru Disheveled (Dvl) un transkriptoru β-katenīnu.
Kas notiek membrānas līmenī?
Holesterīna regulēšana ar APC
Normāls APC ir iesaistīts membrānas holesterīna endocitozē un izmantošanā, uzturot tā optimālo līmeni.
Kad APC mutē, šī kontrole tiek traucēta un brīvā holesterīna pārpalikums salipina membrānas zonās.
Membrānas blīvēšana un Dvl lokalizācija
Palielinātais holesterīna īpatsvars padara membrānu stingrāku un veicina mikrodomēnu klasterizāciju, kur atrodas Wnt receptoru saistīšanās vietas.
Dvl, centrālais adapteris Wnt ceļā, cieši saistās ar šiem domēniem, kas uzlabo tā signalizāciju β-katenīnam.
Aktivētā transdukcija
Ilgstoša Dvl aktivācija palielina citozola β-katenīna līmeni, tā translokāciju kodolā un proliferatīvas transkripcijas sākšanos, kas stimulē vēža šūnu augšanu un izdzīvošanu.
Eksperimentāli pierādījumi un terapeitiskās stratēģijas
- Organoīdi un šūnu līnijas: Apstrādājot ar specifiskiem holesterīna līmeni atbrīvojošiem ligandiem vai membrānas stabilizatoriem, mēs novērojām Dvl klasterizācijas samazināšanos, β-katenīna aktivitātes samazināšanos un CRC organoīdu augšanas inhibīciju.
- Peļu modeļi: sistēmiska vai lokāla zāļu, kas izspiež holesterīnu no membrānas mikrodomēniem, ievadīšana izraisīja audzēja progresēšanas palēnināšanos par 40–60% bez būtiskas toksicitātes normāliem audiem.
Jaunās pieejas priekšrocības
Tā vietā, lai tieši mērķētu uz β-katenīnu
, populārie, bet grūti sasniedzamie intracelulārie onkoproteīni tiek aizstāti ar membrānas holesterīnu, kas ir vieglāk pieejams mērķis.Augsta selektivitāte
– pateicoties lokālai piegādei (hidrogeli, liposomas), ir iespējams ierobežot zāļu iedarbību audzēja zonā, izvairoties no sistēmiskas iedarbības.Pārpozicionēšana
— daudzi statīniem līdzīgi un membrānas stabilizējoši savienojumi jau ir apstiprināti citām indikācijām un tos var ātri testēt KRV klīnikā.
Autoru citāti
“APC zudums ir ne tikai Wnt ceļa molekulāra bērnības kļūda, bet arī membrānas fenomens: brīvā holesterīna pārpalikums nosaka lipīdu dubultslāņa stingrību un pastiprina Dvl lokālo aktivāciju,” skaidro A. Erazo-Oliveras, pārskata vecākais autors.
“Membrānas holesterīna mērķtiecīga iedarbošanās paver jaunu ceļu KRV precīzai terapijai: ir daudz vieglāk iejaukties membrānas sastāvā nekā meklēt β-katenīna kodolu,” piebilst V. Čo.
Nākamie soļi
- Klīniskie pētījumi: I/II fāze holesterīna modulatoriem kombinācijā ar ķīmijterapiju un imunoterapiju.
- Ārstēšanas individualizācija: pacientu stratifikācija pēc APC mutācijas un membrānas holesterīna statusa, lai panāktu maksimālu ieguvumu.
- Drošības uzraudzība: ilgtermiņa holesterīna modulācijas ietekmes uz citu audu funkcijām izpēte.
Šis atklājums ne tikai izskaidro jaunu Wnt aktivācijas mehānistisku aspektu kolorektālā vēža gadījumā, bet arī paver ceļu "membrānu terapijai", kur holesterīns kļūst par audzēja Ahilleja papēdi.