Mātes mikrobiota ietekmē stresa mezgla attīstību nākamajos pēcnācējos

Žurnālā “Hormones and Behavior” publicēts raksts liecina, ka zarnu mikrobiota nosaka parametrus hipotalāma paraventrikulārā kodola (PVN) attīstībai, kas ir galvenais stresa reakcijas centrs. Pelēm, kas audzētas bez mikrobiem (bez mikrobiotām, GF), PVN bija mazāk šūnu gan jaundzimušā periodā, gan pieaugušā vecumā, nemainot kodola tilpumu (t. i., samazinās šūnu blīvums). Krustveida barošana parādīja, ka šī ietekme ir ieprogrammēta jau pirms dzimšanas, izmantojot mātes mikrobiotu.

Fons

Kas ir PVN un kāpēc tas ir svarīgs?
Hipotalāma (PVN) paraventrikulārais kodols ir stresa sistēmas "centrs": tā CRH neironi iedarbina hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) asi un ietekmē uzvedību, motivāciju, ūdens-sāls līdzsvaru un enerģijas metabolismu. Tādēļ jebkuras PVN šūnu sastāva izmaiņas potenciāli var ietekmēt stresa reaktivitāti un homeostāzi.

Mikrobiota un stresa ass: klasiskie dati
Pat “klasiskajos” eksperimentos tika pierādīts, ka pelēm, kas audzētas bez mikrobiem (bez mikrobiem, GF), HPA ass stresa reakcija ir hiperreaktīva; kolonizācija ar “draudzīgām” baktērijām (piemēram, Bifidobacterium) daļēji normalizē šo fenotipu. Šī bija pirmā tiešā norāde, ka zarnu mikrobi “regulē” stresa neiroendokrīno sistēmu.

Mātes mikrobiota un pirmsdzemdību smadzeņu attīstība
Vēlāk tika atklāts, ka šī ietekme sākas jau pirms dzimšanas: grūsnu mātīšu mikrobiotas noplicināšana (antibiotikas/GF) traucē aksonaģenēzes gēnu ekspresiju embrijā un talamokortikālo ceļu veidošanos; iespējamie mediatori ir mikrobu modulēti metabolīti, kas signalizē attīstošajām smadzenēm. Tas ir dokumentēts žurnāla "Nature" līmeņa rakstos.

Neiroimūnā “ātrumkārba”: mikroglija.
Zarnu mikrobi veicina mikrogliju, attīstošo smadzeņu “dārznieku”, kas regulē apoptozi/sinaptisko atzarošanu un iekaisuma reakcijas, nobriešanu un darbību. Ja mikrobiotas nav, mikroglijas ir nenobriedušas un funkcionāli bojātas; mikrobu kopienas atjaunošana daļēji glābj fenotipu. Tas nodrošina mehānismu, ar kuru perifērā mikrobiota var pārveidot neironu ķēdes.

Kāpēc tagad uzmanība tiek pievērsta PVN?
PVN ir HPA virsotne un arī mezgls, kas ir jutīgs pret agrīniem stresa faktoriem un uztura norādēm. Ir pierādījumi, ka PVN^CRH neironu aktivitāte ne tikai veicina kortizola reakciju, bet arī ietekmē uzvedību/motivāciju; tāpēc izmaiņām PVN šūnu arhitektūrā var būt ilgtermiņa sekas uz stresa noturību.

Kas trūka pirms pašreizējā darba?
Bija zināms, ka (a) mikrobiota “griež” HPA asi un (b) mātes mikrobiota programmē neiroattīstības trajektorijas. Taču pastāvēja plaisa: vai pastāv anatomiska šī procesa pēda tieši PVN — vai mainās šūnu skaits/blīvums un kad ir atvērts “jutības logs” (pirms vai pēc dzimšanas)? Pētījums žurnālā “Hormones and Behavior” aizpilda šo plaisu: ja nav mikrobiotas, pelēm jaundzimušajiem un pieaugušajiem samazinās PVN šūnu skaits, nemainot kodola tilpumu, un krusteniskā barošana parāda, ka programmēšana sākas pirmsdzemdību periodā.

Sekas un nākamais solis
Ja mātes mikrobiota nosaka PVN šūnu blīvumu dzemdē, tad mikrobiotas modifikatori (mātes uzturs, antibiotikas, infekcijas, probiotikas/postbiotikas) var ietekmēt stresa ass “regulēšanu” pēcnācējiem. Turpmākajam darbam būs nepieciešami: vienšūnu PVN profili (kuri neironi - CRH/AVP/OT - tiek ietekmēti), HPA funkcijas un uzvedības fenotipu testi pieaugušajiem un specifisku metabolītu (piemēram, īsās ķēdes taukskābju) lomas pārbaude kā signālmolekulām starp zarnām un attīstošajām smadzenēm.

Kā tas tika pārbaudīts?

Autori salīdzināja normālu (kolonizētu) peļu (CC) un sterilu (GF) peļu pēcnācējus, kā arī izmantoja krustotu barošanu tūlīt pēc piedzimšanas:

• CC → CC (vadība),
• GF → GF (sterilas mātes un sterili mazuļi),
• GF → CC (sterili kucēni transplantēti normālām mātēm).

Dzīves 7. dienā GF → GF un GF → CC pelēm bija mazāks šūnu skaits PVN nekā CC → CC pelēm, PVN tilpumam paliekot nemainīgam — līdz ar to samazinājās šūnu blīvums. Arī otrais eksperiments ar pieaugušām GF pelēm apstiprināja šūnu skaita samazināšanos PVN (tilpumam paliekot nemainīgam). Ir divi secinājumi: 1) palielināta šūnu nāve GF jaundzimušajiem atstāj paliekošas pēdas; 2) tā kā transplantācija "mikrobiālām" mātēm dzimšanas dienā nenovērsa deficītu, mātes mikrobiota nosaka attīstības trajektoriju jau dzemdē. Turklāt tika atzīmēts, ka mikrobiotas statuss un dzimums ietekmē kopējo priekšsmadzeņu izmēru (lielāks GF pelēm; lielāks mātītēm) bez jebkādas faktoru mijiedarbības.

Kāpēc tas ir svarīgi?

PVN ir mezglu struktūra, kas ierosina stresa reakcijas asi (HPA) un ir iesaistīta autonomo funkciju, ūdens un sāļu līdzsvara un uztura regulēšanā. Ja mātes mikrobiota pirms dzimšanas "sagroza" neironu skaitu PVN, tas pievieno tiešu anatomisku saikni augošajai "mikrobiotas-smadzeņu" ķēdei un palīdz izskaidrot, kāpēc agrīniem faktoriem (uzturam, antibiotikām, dzemdībām) ir tik būtiska ietekme uz stresa izturību un uzvedību vēlāk dzīvē. Rezultāts loģiski atbilst iepriekšējiem novērojumiem par mikrobiotas ietekmi uz perinatālo neironu un mikrogliju nāvi.

Ko tas nepierāda (ierobežojumi)

• Šis ir peles modelis: pārnešana uz cilvēkiem prasa piesardzību.
• "Šūnu skaita" izmaiņas tieši nenorāda, kuri neironi ir ietekmēti (piemēram, PVN CRH neironi) vai kā mainās funkcija (stresa hormoni, uzvedība).
• Mehānisms paliek atklāts: vai šie ir mikrobu metabolīti (īsās ķēdes taukskābes utt.), imūnsignāli vai mijiedarbība ar gliju? Ir nepieciešami mērķtiecīgi eksperimenti. (Apskatītā literatūra norāda uz abiem ceļiem.)

Kas tālāk?

• Vienšūnu PVN transkriptomi pēc mikrobiotas manipulācijām (ieskaitot selektīvus metabolītu glābšanas) un HPA ass funkcionālajām pārbaudēm.
• Pārbaude, cik lielā mērā “jutīguma logs” ir ierobežots ar intrauterīno periodu un agrīno pēcdzemdību laiku.
• Anatomisko izmaiņu un uzvedības fenotipu saistība pieaugušajiem (stresa reakcija, uzturs, miegs) un vai tās vēlāk var “labot”.

Avots: Hormoni un uzvedība, e-publikācija, 2025. gada 21. aprīlis; druka, 2025. gada jūnijs (172. sējums, 105742. raksts). Autori: YC Milligan et al., Džordžijas štata universitātes Neirozinātņu institūts. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742