Kad ir svarīgi, no kurienes ieguvāt savu gēnu: Kā “vecāku izcelsme” maina mūsu īpašības

Viens un tas pats DNS burts var darboties atšķirīgi atkarībā no tā, vai tas nācis no mātes vai tēva. To sauc par izcelsmes vecāka efektu (POE). Klasisks piemērs ir imprintēšana: dažās genoma daļās darbojas tikai gēna mātes vai tēva kopija. Jauns pētījums žurnālā Nature liecina, ka šādai ietekmei ir būtiska ietekme uz augšanu, vielmaiņu un citām sarežģītām īpašībām, un tas notika simtiem tūkstošu cilvēku pat bez vecāku DNS.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Lielākā daļa ģenētisko pētījumu pieņem vienkāršu modeli: varianta ietekme ir atkarīga tikai no tā, cik tā kopiju jums ir (0, 1 vai 2) — un nav svarīgi, no kā jūs šīs kopijas esat mantojis. Taču daba dažreiz spēlē smalkāku spēli. Saskaņā ar evolūcijas "vecāku konflikta" hipotēzi, tēva alēles, visticamāk, "piespiedīs" pēcnācējus augt garākiem un patērēt resursus, savukārt mātes alēles, visticamāk, tos saglabās. Ja tā ir taisnība, mums vajadzētu redzēt pretēju "mātes" un "tēva" variantu ietekmi uz pazīmēm, kas saistītas ar augšanu un vielmaiņu. Līdz šim ir bijis maz pārliecinošu datu par plašu pazīmju klāstu: biobankās ir dalībnieku genotipi, bet parasti nav viņu māšu un tēvu genotipu.

Galvenais triks: kā saprast, no kurienes radusies alēle, nezinot vecāku genotipus

Autori ierosināja elegantu "surogātvecāku" metodi. Vispirms viņi sašuj cilvēka hromosomas divās garās haplotipa "lentēs" - parasti genoma "kreisajā" un "labajā" pusēs. Pēc tam viņi noskaidro, kura no šīm lentēm visbiežāk sakrīt ar radinieku grupu mātes vai tēva līnijā. Šim nolūkam viņi izmanto:

• sakritības X hromosomā vīriešiem un mitohondriju DNS (vienmēr mātes), lai atzīmētu "mātes pusi";
• informācija par dzimumu atšķirībām brāļu un māsu rekombinācijas kartē, lai reģionus apzīmētu kā mātes vai tēva;
• starphromosomu "fāze" starp reģioniem, kas ir kopīgi ar pirmās/otrās paaudzes brālēniem biobankā.

Tādā veidā viņi varēja noteikt alēļu vecāku izcelsmi 109 385 Apvienotās Karalistes biobankas dalībniekiem — bez viena vecāka genotipa. Pēc tam viņi pārbaudīja atradumus Igaunijas biobankā (līdz 85 050 cilvēkiem) un Norvēģijas MoBa kohortā (42 346 bērni ar saviem vecākiem).

Ko tieši jūs meklējāt?

Komanda veica divus lielus genoma skenējumus:

1. 59 sarežģītas pazīmes (augums, ķermeņa masas indekss, 2. tipa cukura diabēts, asins lipīdi utt.) — salīdzinot, cik daudz spēcīgāka ir katra variācija, ja tā ir mantota no mātes salīdzinājumā ar tēvu.
2. >14 000 pQTL — ģenētiska ietekme uz asins olbaltumvielu līmeni.

Mērķis: atrast jomas, kur “mammas” un “tēta” kopijas rada atšķirīgus efektus, pat pretējus.

Galvenie rezultāti

• Vairāk nekā 30 spēcīgi POE signāli tika atrasti dažādās pazīmēs un olbaltumvielās, un ievērojama daļa bija augšanas/IGF-1 un metabolisma jomā (piemēram, 2. tipa diabēts un triglicerīdi). Vairāk nekā trešdaļā lokusu “mātes” un “tēva” alēļu ietekme bija pretējos virzienos, tieši kā paredzēja konflikta hipotēze.
• Validācija bija iespaidīga: ≈87% no pārbaudītajām asociācijām tika apstiprinātas neatkarīgās grupās.
• Pieeja bez vecākiem ir piemērojama arī biobankām: tā palielināja Apvienotās Karalistes biobankas izlasi līdz ~109 000 cilvēku un, apvienojumā ar atkārtojumiem, ieguva analīzi, kurā piedalījās līdz pat 236 781 dalībnieks.

Ko tas nozīmē praksē?

• Medicīniskā ģenētika. Vairākām pazīmēm poligēnisko modeļu prognozes var uzlabot, ņemot vērā, no kā alēle ir mantota. Iedomājieties divus cilvēkus ar identiskiem variantiem, bet viens ir ieguvis "risku" no mātes, otrs - no tēva. Viņu faktiskie riski var atšķirties, īpaši vielmaiņas fenotipu gadījumā.
• Attīstības bioloģija. Reālos datos par cilvēkiem mēs redzam ilgstošas evolūcijas "sarunāšanās" pazīmes starp vecāku stratēģijām: augšanu, enerģiju, rezervēm. Tā nav tikai "mācību grāmatas" apdruka; dažas POE rodas ārpus klasiskajām apdrukas kopām, kas norāda uz papildu mehānismiem (regulācija transā, vides ietekme, vecāku audzināšana).
• Biobankas un epidemioloģija. Ir parādījušies rīki, lai apgūtu POE lielos datu kopumos, kuros nav pieejami ģimenes genotipi. Tas paver ceļu zināmu GWAS signālu atkārtotai novērtēšanai no mātes/tēva ietekmes viedokļa.

Svarīgas atrunas

• Lai gan daļa no POE tiek izskaidrota ar imprintēšanu, ne visa tā — iespējami arī vides kanāli (vecāku aprūpe, intrauterīnie faktori). Tos ir grūti pilnībā atdalīt pat ar jaunām metodēm.
• Ietekme, tāpat kā parastajās GWAS, ir neliela: tie ir triepieni poligēniskā ainā, nevis "likteņa slēdži".
• Metodei nepieciešama kvalitatīva fāzēšana un pietiekams radinieku skaits datubāzē; populācijās, kurās biobankas ir mazākas, vecāku “marķēšana” var būt sarežģītāka.

Kas tālāk?

Integrēt POE specifisku slimību (2. tipa cukura diabēts, dislipidēmijas) poligēniskajos riskos un pārbaudīt, vai tas uzlabo riska stratifikāciju klīnikā. 2) Korelēt POE lokusus ar audu specifiskajām imprintēšanas, metilēšanas un ekspresijas kartēm, lai izprastu mehānismu. 3) Paplašināt pieeju daudzveidīgākām populācijām, kurās radniecības modeļi un alēļu frekvences atšķiras.

Secinājums

Šis darbs pārliecinoši parāda, ka cilvēka ģenētikā svarīgs ir ne tikai alēļu kopums, bet arī to izcelsme. Vairākām galvenajām pazīmēm, sākot no auguma līdz lipīdu metabolismam, vecāku izcelsme patiešām maina vienādojumu. Un tagad mums ir milzīgs veids, kā to izskaidrot — pat ja vecāku genotipi nekur nav atrodami.