Jaunu cilvēku kaulu smadzeņu transplantācija var mainīt Alcheimera slimības simptomus

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālā “Science Advances”, ķīniešu pētnieku komanda izmantoja peļu modeļus, lai izpētītu iespēju atjaunot imūnsistēmu, transplantējot kaulu smadzenes no jaunām pelēm, lai palēninātu imūnsistēmas novecošanos un potenciāli izmantotu to kā terapeitisku stratēģiju pret Alcheimera slimību.

Arvien vairāk pētījumu norāda uz imūnsistēmas disfunkcijas lomu Alcheimera slimības patogenezē. Ir novērots, ka aptuveni 50% ar Alcheimera slimību saistīto gēnu, piemēram, BIN1 (kodē adaptera proteīnu 1), CD33 (kodē mieloīdo virsmas antigēnu) un receptors, kas ekspresējas uz mieloīdajām šūnām 2 (TREM2), ir iesaistīti imūnsistēmas procesos.

Ar vecumu saistīta imūnsistēmas darbības samazināšanās izraisa samazinātu imūnšūnu veidošanos, imūnsistēmas repertuāra daudzveidības samazināšanos un disfunkcionālu imūnšūnu uzkrāšanos – parādību, kas pazīstama kā imūnsistēmas novecošanās. Tiek uzskatīts, ka imūnsistēmas novecošanās ir sistēmiskas novecošanās, tostarp smadzeņu novecošanās, virzītājspēks un palielina uzņēmību pret ar vecumu saistītām deģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību. Tāpēc ir iedomājams, ka imūnsistēmas šūnu atjaunošanās var pozitīvi ietekmēt Alcheimera slimības progresēšanas palēnināšanu.

Pašreizējā pētījumā pētnieki izmantoja deviņus mēnešus vecas transgēnas Alcheimera slimības peles un transplantēja tām kaulu smadzenes no jaunākām (divus mēnešus vecām) Alcheimera slimības pelēm. Kontroles grupā pelēm tika transplantētas kaulu smadzenes no līdzīgām deviņus mēnešus vecām pelēm.

Pētnieki izvirzīja hipotēzi, ka hematopoētiskās cilmes šūnas, kas rada perifērās imūnās šūnas, jaunu peļu kaulu smadzenēs varētu atjaunot novecojošas imūnās šūnas un nodrošināt potenciālu terapeitisku stratēģiju pret Alcheimera slimību. Perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PBMC) tika raksturotas, lai noteiktu izmaiņas perifēro imūno šūnu gēnu ekspresijā.

Pētījumi liecina, ka perifērās limfohematopoētiskās šūnas atjaunojas aptuveni trīs nedēļas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas. Tāpēc pētnieki izvirzīja hipotēzi, ka pret Alcheimera slimību iedarbība būs redzama pēc trim nedēļām, un viņi veica uzvedības testus, piemēram, Y-labirints un atklātā lauka testus, lai novērtētu smadzeņu darbību.

Lai novērtētu vecu un jaunu kaulu smadzeņu ietekmi uz imūnšūnu sastāvu pelēm, tika analizētas perifērijas asins mononukleārās šūnas (PBMC). Tika noteiktas B šūnu, T palīgšūnu, citotoksisko T šūnu, monocītu, makrofāgu, dendrītisko šūnu, neitrofilu, bazofilu un dabisko killeršūnu proporcijas.

Turklāt tika veikti tādi testi kā amiloīda β fagocitoze un šūnu atlieku fagocitoze, lai novērtētu monocītu funkciju. Eitanizētu peļu smadzeņu griezumi tika iekrāsoti imūnķīmiskai analīzei un imūnhistoķīmijas testiem. Smadzeņu griezumi tika iekrāsoti, lai noteiktu amiloīda β plāksnītes un neirodeģenerāciju, pamatojoties uz neironu apoptozi un neirītu zudumu un deģenerāciju.

Smadzeņu griezumi tika izmantoti arī smadzeņu tilpuma analīzei un Western blotēšanai amiloīda β un kopējā amiloīda prekursora proteīna noteikšanai. Iekaisuma faktori, piemēram, interleikīns-10, interferons- γ un audzēja nekrozes faktors- α, tika novērtēti, izmantojot enzīmu imūnanalīzi.

No monocītiem ekstrahētā kopējā ribonukleīnskābe (RNS) tika izmantota kvantitatīvai reversās transkripcijas polimerāzes ķēdes reakcijai (qRT-PCR), savukārt mikroglijas tika izmantotas masas RNS sekvencēšanai. Turklāt plazmas proteoms tika novērtēts, izmantojot šķidruma hromatogrāfijas-tandēma masas spektrometrijas metodi.

Vienšūnu RNS sekvencēšanas dati tika analizēti šūnu tipa identificēšanai un diferenciālai gēnu ekspresijai, transkripcijas faktoru regulējošā tīkla analīzei, šūnu komunikācijas novērtēšanai un ceļu bagātināšanai.

Pētījumā atklājās, ka jaunu kaulu smadzeņu transplantācija ievērojami samazināja neirodeģenerāciju, amiloīda plātnīšu daudzumu un neiroiekaisumu, kā arī uzlaboja uzvedības traucējumus, kas novēroti gados vecākiem Alcheimera slimības peļu modeļiem. Paaugstināta amiloīda β klīrensa palielināšanās arī veicināja smadzeņu amiloidozes uzlabošanos.

Vienas šūnas RNS sekvencēšanas dati liecināja, ka pēc jaunu kaulu smadzeņu transplantācijas dažādu ar Alcheimera slimību un novecošanos saistītu gēnu ekspresija atjaunojās dažādos imūnšūnu tipos. Turklāt pēc kaulu smadzeņu transplantācijas ar novecošanos saistīto sekrēcijas proteīnu līmenis asinīs bija zemāks.

Pētnieki atklāja, ka starp atšķirīgi ekspresētajiem gēniem, kas saistīti ar novecošanos, Alcheimera slimības riska gēni uzrādīja visaugstāko ekspresiju monocītos. Tā kā cirkulējošie monocīti var izvadīt amiloīdu β, ar vecumu saistīti amiloīda β fagocitozes traucējumi ar monocītu palīdzību var paātrināt plātnīšu veidošanos. Tādējādi monocītu un citu imūnšūnu atjaunošana, veicot jaunu kaulu smadzeņu transplantāciju, ir daudzsološa terapeitiskā stratēģija.

Noslēgumā pētījuma rezultāti apstiprina jaunu kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāti novecojošu imūnšūnu atjaunošanā, kā rezultātā Alcheimera slimības peles modelī samazinājās neirodeģenerācija. Uzlabota monocītu funkcija palielināja amiloīda β klīrensu un mazināja neiroiekaisumu.

Pēc kaulu smadzeņu transplantācijas no jaunām pelēm uzlabojās arī uzvedības traucējumi, kas novēroti novecojošu peļu Alcheimera slimības modelī. Kopumā šie rezultāti liecina, ka jaunu peļu kaulu smadzeņu transplantācija ir daudzsološa Alcheimera slimības ārstēšanas stratēģija.