Jaunas kaulu smadzeņu transplantācijas var mainīt Alcheimera slimības simptomus

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālā Science Advances, Ķīnas pētnieku komanda izmantoja peļu modeļus, lai pētītu iespēju atjaunot imūnsistēmu ar kaulu smadzeņu transplantāciju jaunām pelēm. Lai palēninātu imūnsistēmas novecošanos un, iespējams, izmantotu to kā terapeitisku stratēģiju pret Alcheimera slimību.

Arvien vairāk pētījumu norāda uz imūnsistēmas disfunkcijas lomu Alcheimera slimības patoģenēzē. Ir novērots, ka aptuveni 50% ar Alcheimera slimību saistīto gēnu, piemēram, BIN1 (kodē adaptera proteīnu 1), CD33 (kodē mieloīdo virsmas antigēnu) un receptoru, kas ekspresēts uz mieloīdām šūnām 2 (TREM2), ir iesaistīti imūnsistēmas procesos..

Ar vecumu saistīta imūnsistēmas funkciju samazināšanās izraisa imūnsistēmas šūnu ražošanas samazināšanos, imūnrepertuāra daudzveidības samazināšanos un disfunkcionālu imūnšūnu uzkrāšanos — parādību, kas pazīstama kā imūnsistēmas novecošanās. Tiek uzskatīts, ka imūnsistēmas novecošanās veicina sistēmisku novecošanos, tostarp smadzeņu novecošanos, un palielina uzņēmību pret ar vecumu saistītām deģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību. Tāpēc var pieņemt, ka imūno šūnu atjaunošana var pozitīvi ietekmēt Alcheimera slimības progresēšanas palēnināšanos.

Šajā pētījumā pētnieki izmantoja deviņus mēnešus vecas transgēnas Alcheimera slimības peles un tajās transplantēja kaulu smadzenes no jaunākām (divus mēnešus vecām) Alcheimera slimības pelēm. Kontroles grupā pelēm tika pārstādītas kaulu smadzenes no līdzīgām deviņus mēnešus vecām pelēm.

Pētnieki ir ierosinājuši, ka hematopoētiskās cilmes šūnas, kas rada perifērās imūnās šūnas, jaunu peļu kaulu smadzenēs var atjaunot novecojošās imūnās šūnas un nodrošināt potenciālu terapeitisku stratēģiju pret Alcheimera slimību. Perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PBMC) tika raksturotas, lai noteiktu izmaiņas perifēro imūno šūnu gēnu ekspresijā.

Pētījumi liecina, ka perifērās limfohematopoētiskās šūnas tiek atjaunotas aptuveni trīs nedēļas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas. Tāpēc pētnieki pieņēma, ka anti-Alcheimera iedarbība sāksies pēc trim nedēļām, un viņi veica uzvedības testus, piemēram, Y-labirintu un atklātā lauka testus, lai novērtētu smadzeņu darbību.

PBMC tika analizēti, lai novērtētu veco un jauno kaulu smadzeņu ietekmi uz imūno šūnu sastāvu pelēm. Tika noteiktas B šūnu, T palīgšūnu, citotoksisko T šūnu, monocītu, makrofāgu, dendritisko šūnu, neitrofilu, bazofilu un dabisko killer šūnu proporcijas.

Turklāt, lai novērtētu monocītu funkciju, tika veikti tādi testi kā amiloīda β fagocitoze un šūnu atlieku fagocitoze. Smadzeņu sekcijas no eitanizētām pelēm tika iekrāsotas imūnķīmiskai analīzei un imūnhistoķīmijas testiem. Smadzeņu sekcijas tika iekrāsotas, lai noteiktu amiloīda β plāksnes un neirodeģenerāciju, pamatojoties uz neironu apoptozi un neirīta zudumu un deģenerāciju.

Smadzeņu sekcijas tika izmantotas arī smadzeņu tilpuma analīzei un Western blotēšanai, lai noteiktu β amiloīdu un pilnīgu amiloīda prekursora proteīnu. Iekaisuma faktori, piemēram, interleikīns-10, interferons-γ un audzēja nekrozes faktors-α, tika novērtēti, izmantojot ar enzīmu saistītās imūnsorbcijas metodes.

No monocītiem ekstrahētā kopējā ribonukleīnskābe (RNS) tika izmantota kvantitatīvai reversās transkripcijas-polimerāzes ķēdes reakcijai (qRT-PCR), savukārt mikroglia tika izmantota lielapjoma RNS sekvencēšanai. Turklāt plazmas proteoms tika novērtēts, izmantojot šķidruma hromatogrāfijas-tandēma masas spektrometriju.

Tika analizēti viena šūnu līmeņa RNS sekvencēšanas dati, lai noteiktu šūnu tipus un diferencētu gēnu ekspresiju, transkripcijas faktoru regulējošā tīkla analīzi, šūnu komunikācijas novērtējumu un ceļa bagātināšanu.

Pētījumā tika atklāts, ka jaunu kaulu smadzeņu transplantācija ievērojami samazināja neirodeģenerāciju, amiloīda aplikuma slogu un neiroiekaisumus, kā arī uzlaboja uzvedības trūkumus, kas novēroti Alcheimera slimības veco peles modelī. Palielināts β amiloīda klīrenss arī veicināja smadzeņu amiloidozes uzlabošanos.

Vienšūnu RNS sekvencēšanas dati liecināja, ka dažādu ar Alcheimera slimību un novecošanos saistītu gēnu ekspresija tika atjaunota dažāda veida imūnās šūnās pēc jaunu kaulu smadzeņu transplantācijas. Turklāt ar novecošanos saistīto sekretoro proteīnu līmenis asinsritē bija zemāks pēc kaulu smadzeņu transplantācijas.

Pētnieki atklāja, ka starp atšķirīgi ekspresētajiem gēniem, kas saistīti ar novecošanos, Alcheimera slimības riska gēni uzrādīja visaugstāko ekspresiju monocītos. Tā kā cirkulējošie monocīti var iztīrīt β amiloīdu, ar vecumu saistīti monocītu izraisīti β amiloido fagocitozes traucējumi var paātrināt aplikuma veidošanos. Tādējādi monocītu un citu imūno šūnu atjaunošana, izmantojot jaunu kaulu smadzeņu transplantāciju, ir daudzsološa terapeitiskā stratēģija.

Noslēgumā jāsaka, ka pētījuma rezultāti apstiprina jaunu kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāti, lai atjaunotu novecojošas imūnās šūnas, kā rezultātā tika samazināta neirodeģenerācija Alcheimera slimības peles modelī. Uzlabotas monocītu funkcijas rezultātā palielinājās amiloīda β klīrenss un samazinājās neiroiekaisums.

Uzvedības deficīts, kas novērots Alcheimera slimības novecojošu peles modelī, uzlabojās arī pēc kaulu smadzeņu transplantācijas jaunām pelēm. Kopumā šie rezultāti liecina, ka jaunu kaulu smadzeņu transplantācija ir daudzsološa stratēģija Alcheimera slimības ārstēšanā.