Gēni un vecums atklāj jaunus pierādījumus par kognitīvajām atšķirībām

Nesen žurnālā Nature Medicine publicēts pētījums pēta specifisku gēnu un vecuma ietekmi uz kognitīvajām spējām. Pētnieki apspriež savu atklājumu potenciālo lietderību kognitīvi un genotipiski stratificētu kohortu izveidē turpmākiem epidemioloģiskiem un intervences pētījumiem.

Pašreizējās aplēses liecina, ka līdz 2050. gadam demence varētu attīstīties līdz pat 140 miljoniem cilvēku, neskatoties uz jaunu ārstēšanas metožu izstrādi.

Daudzas jaunas zāles, kas apstiprinātas neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanai, sākotnēji tiek testētas cilvēkiem ar progresējošām un neatgriezeniskām slimības stadijām, kā rezultātā šo terapiju efektivitāte bieži vien ir ierobežota. Tādēļ, uzlabojot pašreizējo izpratni par neirodeģenerācijas preklīniskajām un agrīnajām stadijām, var palīdzēt novērtēt jauno ārstēšanas metožu efektivitāti, lai novērstu turpmāku neirodeģenerāciju un atjaunotu pacientu dzīves kvalitāti.

Tas motivēja pašreizējo pētījumu, kurā tika iekļauti cilvēki, kurus varēja ilgstoši novērot, lai noskaidrotu demences attīstību un, iespējams, zāļu ietekmi uz to.

Visi pētījuma dalībnieki bija no Anglijas Nacionālā veselības un aprūpes pētījumu institūta (NIHR), kas sākotnēji tika izveidots kā brīvprātīgo datubāze eksperimentālajai medicīnai un klīniskajiem pētījumiem.

Visiem pētījuma dalībniekiem bija pieejami gan genotipi, gan fenotipi, un lielākā daļa no viņiem sākotnēji bija veseli. Šim nolūkam mērķtiecīgai apsekošanai tika identificēta Gēnu un kognitīvo funkciju (G&C) kohorta, kurā bija vairāk nekā 21 000 dalībnieku NIHR BioResource ietvaros.

Pašreizējā pētījumā tika pētītas kognitīvās veiktspējas (fenotipa) izmaiņas atkarībā no vecuma, saistītajiem genotipiem un demogrāfiskās un sociālekonomiskās informācijas. Pētījumā tika iekļauti vienpadsmit kognitīvie testi vairākās jomās, kā arī divi jauni kognitīvo spēju mērījumi, kas apzīmēti ar G6 un G4.

G4 ir kopsavilkuma rādītājs, kas ietver īstermiņa atmiņu, šķidro un kristalizēto intelektu, savukārt G6 ir rādītājs, kas apkopo reakcijas laiku, uzmanību, informācijas apstrādes ātrumu un izpildfunkcijas. Abu rādītāju ģenētiskais fons tika izmantots, lai identificētu jaunus ģenētiskos lokusus, kas ietekmē kognitīvo stāvokli visa mūža garumā.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka visi 13 parametri bija pozitīvi korelēti viens ar otru, izņemot vārdu krājumu (VY), kas uzrādīja gan pozitīvas, gan negatīvas korelācijas.

Pētījuma rezultāti tika koriģēti atbilstoši izmantotās ierīces veidam, kas citādi būtu ietekmējis testa rezultātus. Tomēr turpmākajos pētījumos jāņem vērā arī tas, ka ierīces veids atšķiras atkarībā no vecuma, sociālekonomiskā statusa un izglītības līmeņa, kas veicina atšķirīgu fenotipu veidošanos.

Kognitīvā veiktspēja samazinājās līdz ar vecumu visos testos, izņemot VP, kas palielinājās līdz ar vecumu. Šis atklājums ir pretrunā ar agrākiem pētījumiem, kuros ziņots par VP samazināšanos cilvēkiem, kas vecāki par 60 gadiem.

Dzimums izskaidroja 0,1–1,33 % no kognitīvās veiktspējas variācijām, kas norāda, ka abu dzimumu pārstāvji laika gaitā piedzīvo līdzīga veida un pakāpes kognitīvo spēju pasliktināšanos. Dzimums — G4 un G6 — izskaidroja lielāko daļu variāciju katrā testā.

Divas grupas ar viszemāko izglītību uzrādīja vissliktāko sniegumu, un izglītības un kognitīvo spēju attiecība bija lineāra. Gandrīz visos testos nepietiekamības klātbūtne bija negatīvi saistīta ar kognitīvo sniegumu.

Apolipoproteīna E (APOE) genotips, par kuru bija pieejami dati par gandrīz 10 000 dalībnieku, nevienā no testiem nekorelēja ar fenotipu. Alcheimera slimības poligēnā riska vērtējuma (AD-PRS) pieeja neuzrādīja būtisku ietekmi uz kognitīvajām spējām.

Genotipa-fenotipa korelācijas bija spēcīgākas nekā fenotipa korelācijas. Turklāt fenotipa iedzimtība svārstījās no 0,06 līdz 0,28, kas bija līdzīgi iepriekšējo pētījumu rezultātiem.

Ar G4 saistīto gēnu funkcionālā kartēšana identificēja gēnus, kas iesaistīti mikrogliju mediētos imunoloģiskajos ceļos kognitīvo traucējumu gadījumā gados vecākiem pieaugušajiem. G6 gadījumā glikogēna sazarošanās enzīms 1 (GBE1), kas iesaistīts glikogēna metabolismā, bija saistīts ar kognitīvo sniegumu, kas liecina par tā lomu vispārējās kognitīvajās spējās.

Genoma mēroga asociācijas pētījumos (GWAS) tika identificēti vairāki jauni lokusi, no kuriem viens izskaidroja 185 reizes lielāku G4 variāciju salīdzinājumā ar APOE. Tika konstatēta arī spēcīga ģenētiska korelācija starp IQ un G4 un G6.

Šķidrā un kristalizētā intelekta domēns varētu būt labāks turpmāko izglītības panākumu marķieris, jo G4 ģenētiskā korelācija ar izglītības sasniegumiem bija vairāk nekā divkārša salīdzinājumā ar G6. Svarīgi, ka G4 un G6 neuzrādīja spēcīgu korelāciju ar Alcheimera slimību (AS), kas norāda, ka normālai kognitīvajai funkcijai un AS ir atšķirīgi ģenētiskie faktori.

Secinājumi Pašreizējā pētījumā tika izmantoti vairāki rīki, lai atšķirtu normālas kognitīvās funkcijas ģenētiskos mehānismus no neirodeģenerācijas mehānismiem. Šo atšķirīgo ceļu atpazīšana ir nepieciešama, lai identificētu molekulāros mērķus ar vecumu saistīta kognitīvā pasliktināšanās novēršanai vai mazināšanai.

Visi pētījuma dalībnieki bija baltās rases eiropieši, kas ierobežoja rezultātu vispārināmību. Turklāt pašreizējā pētījumā netika izvērtētas visas kognitīvās jomas.

Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai veiktu ar G4 saistīto gēnu funkcionālo kartēšanu. Tomēr tas ir ārkārtīgi sarežģīts uzdevums, jo dzīvnieku kognitīvās spējas neatspoguļo normālas cilvēka kognitīvās spējas izmaiņas līdz ar vecumu.

Pašlaik mēs atkārtojam visu dalībnieku kognitīvo profilēšanu, lai laika gaitā noteiktu kognitīvās trajektorijas, paplašinot to, iekļaujot daudzveidīgākas etniskās grupas, un veicot ilgstošas lasīšanas genoma sekvencēšanu, lai bagātinātu potenciālo izaicinājumu gan akadēmiskajiem, gan rūpnieciskajiem pētniekiem.