Galvenās olbaltumvielas, kas identificētas, lai novērstu kaulu zudumu osteoporozes gadījumā

Osteoporoze, stāvoklis, kam raksturīgi poraini un trausli kauli, nopietni apdraud skeleta veselību. Kauli, kas ir galvenais cilvēka ķermeņa strukturālais balsts, nodrošina būtisku atbalstu. Kad kaulu masa samazinās, tas ne tikai pasliktina šo atbalstu, bet arī pasliktina vispārējo funkciju, kā rezultātā samazinās dzīves kvalitāte.

Palielinoties saslimstībai ar osteoporozi iedzīvotāju novecošanas vidū, palielinās slodze uz veselības aprūpes resursiem ilgtermiņa aprūpei. Tāpēc ir jāsaprot mehānismi, kas veicina osteoporozes attīstību, un jāizstrādā efektīvas mērķtiecīgas ārstēšanas metodes, lai mazinātu tās ilgtermiņa ietekmi.

Osteoblasti un osteoklasti ir divu veidu šūnas, kurām ir galvenā loma kaulu audu uzturēšanā un pārveidošanā. Kamēr osteoblasti ir kaulus veidojošas šūnas un ir atbildīgi par jaunu kaulaudu sintēzi un nogulsnēšanos, osteoklasti ir kaulus noārdošās šūnas, kas iesaistītas veco vai bojāto kaulaudu sadalīšanā un izņemšanā.

Osteoklastu īpatsvara palielināšanās izraisa kaulu zudumu tādos apstākļos kā osteoporoze, reimatoīdais artrīts (locītavu iekaisums) un metastāzes kaulos (vēzis, kas izplatījies uz kauliem). Osteoklasti rodas, diferencējoties makrofāgiem vai monocītiem, kas ir imūno šūnu veidi.

Tādējādi osteoklastu diferenciācijas kavēšana var kalpot kā terapeitiska stratēģija kaulu zuduma novēršanai. Tomēr precīzi molekulārie mehānismi, kas regulē sarežģīto kaulu remodelācijas procesu, joprojām nav skaidri.

Jaunā pētījumā profesors Tadajoši Hajata, Takuto Konno un Hitomi Murači no Tokijas Zinātnes universitātes kopā ar kolēģiem iedziļinājās osteoklastu diferenciācijas molekulārajā regulējumā. Receptora kodolfaktora kappa B aktivatora liganda (RANKL) stimulēšana izraisa makrofāgu diferenciāciju par osteoklastiem.

Turklāt kaulu morfoģenētiskais proteīns (BMP) un transformējošais augšanas faktors (TGF)-β signalizācijas ceļi ir saistīti ar RANKL mediētās osteoklastu diferenciācijas regulēšanu. Pašreizējā pētījumā pētnieki centās izpētīt Ctdnep1, fosfatāzes (enzīma, kas noņem fosfātu grupas), lomu, kas, kā ziņots, nomāc BMP un TGF-β signalizācijas ceļus.

Pētījums tika publicēts žurnālā Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesors Hajata norāda: "RANKL darbojas kā "paātrinātājs" osteoklastu diferenciācijai. Lai vadītu automašīnu, ir nepieciešams ne tikai akselerators, bet arī bremzes. Šeit mēs atklājām, ka Ctdnep1 darbojas kā "bremze" osteoklastu diferenciācijā." p>

Pētnieki vispirms pārbaudīja Ctdnep1 ekspresiju makrofāgos no pelēm, kas tika ārstētas ar RANKL, un kontroles šūnām bez ārstēšanas. Viņi atzīmēja, ka Ctdnep1 ekspresija nemainījās, reaģējot uz RANKL stimulāciju. Tomēr tas tika lokalizēts citoplazmā granulētā veidā makrofāgos un diferencēts par osteoklastiem, kas atšķiras no parastās perinukleārās lokalizācijas citos šūnu veidos, kas liecina par tā citoplazmas funkciju osteoklastu diferenciācijā.

Turklāt Ctdnep1 nokauts (gēna pazemināšanās) izraisīja pret tartrātu rezistentu skābo fosfatāzi (TRAP) pozitīvu osteoklastu skaita palielināšanos, kur TRAP ir diferencētu osteoklastu marķieris.

Ctdnep1 izslēgšanas rezultātā palielinājās galveno diferenciācijas marķieru ekspresija, tostarp "Nfatc1", galvenais transkripcijas faktors, ko osteoklastu diferenciācijai izraisīja RANKL. Šie rezultāti atbalsta Ctdnep1 "inhibējošo funkciju", tādējādi negatīvi regulējot osteoklastu diferenciāciju. Turklāt Ctdnep1 izslēgšana arī palielināja kalcija fosfāta uzsūkšanos, kas liecina par Ctdnep1 inhibējošo lomu kaulu rezorbcijā.

Visbeidzot, lai gan Ctdnep1 izslēgšana nemainīja BMP un TGF-β signalizācijas ceļus, Ctdnep1 deficīta šūnās bija paaugstināts fosforilēto (aktivēto) proteīnu līmenis, kas ir RANKL signalizācijas ceļa produkti. Šie rezultāti liecina, ka Ctdnep1 nomācošā ietekme uz osteoklastu diferenciāciju var būt saistīta nevis ar BMP un TGF-β signālu ceļiem, bet gan ar RANKL signalizācijas ceļa un Nfatc1 proteīna līmeņa negatīvu regulēšanu.

Kopumā šie rezultāti sniedz jaunu ieskatu osteoklastu diferenciācijas procesā un identificē iespējamos terapeitiskos mērķus, ko var izmantot, lai izstrādātu ārstēšanu, kuras mērķis ir samazināt kaulu zudumu osteoklastu pārmērīgas aktivitātes dēļ. Papildus slimībām, kurām raksturīgs kaulu zudums, Ctdnep1 ir identificēts arī kā medulloblastomas, bērnības smadzeņu audzēja, izraisītājs. Autori ir optimistiski noskaņoti, ka viņu pētījumus var attiecināt arī uz citām cilvēku slimībām, kas pārsniedz kaulu metabolismu.

Profesors Hajata secina: "Mūsu rezultāti liecina, ka Ctdnep1 ir nepieciešams, lai novērstu pārmērīgu osteoklastoģenēzi. Šie rezultāti var vēl vairāk paplašināt zināšanas par to, kā fosforilācijas-defosforilēšanas tīkls kontrolē osteoklastu diferenciāciju, un var nodrošināt jaunas terapeitiskās stratēģijas tādu kaulu slimību ārstēšanai, kas saistītas ar osteoklastu veidošanos. Pārmērīga osteoklastu aktivitāte."