Diabēts bez iemesla: kā agrīna hiperglikēmija signalizē par ļaundabīgu audzēju

Aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma (PaC) ir viens no viltīgākajiem vēža veidiem: diagnoze parasti tiek noteikta vēlu, un piecu gadu izdzīvošanas rādītājs nepārsniedz 10%. Tikmēr 40–50% gadījumu pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem, 6–12 mēnešus pirms audzēja atklāšanas attīstās jauns cukura diabēts, kas neietilpst klasiskajā I vai II tipā. Tieši šo formu, ar aizkuņģa dziedzera vēzi saistīto cukura diabētu (PCDM), eksperti detalizēti pētīja nesenajā apskatā žurnālā Trends in Endocrinology & Metabolism.

PCDM klīniskās pazīmes

• Pēkšņa parādīšanās bez aptaukošanās vai diabēta ģimenes anamnēzē.
• Smaga insulīna rezistence: glikozes līmenis asinīs bieži pārsniedz 200 mg/dl, neskatoties uz normālu svaru un dzīvesveidu.
• Daļēja atgriezeniskums: pēc audzēja izņemšanas glikēmijas līmenis trešdaļai pacientu atgriežas normālā stāvoklī, kas norāda uz tiešu audzēja lomu.

Molekulārie mehānismi

1. Citokīnu reakcija
   Audzējs izdala augstu IL-6 un TNF-α līmeni, kas bloķē insulīna receptora fosforilēšanu muskuļos un aknās, saasinot perifēro insulīna rezistenci.

2. Audzēja sekretomā
   PaC sekretomā ir tādi proteīni kā REG4 un adrenomedulīns, kas tieši nomāc β-šūnu funkciju un samazina insulīna ražošanu.

3. Inducēts ER stress un β-šūnu apoptoze
   Audzēja skartā eksokrīnā aizkuņģa dziedzera daļa rada lokālu oksidatīvo stresu un barības vielu deficītu, kas aktivizē UPR ceļus (IRE1α, PERK) un noved pie saliņu šūnu nāves.

4. Metabolisma konkurence
   Augošais audzējs "patērē" glikozi un laktātu, mainot sistēmisko metabolismu un stimulējot pretinsulāru hormonu - glikagona un kortizola - izdalīšanos.

Praktiski secinājumi

• Jaunizveidota diabēta skrīnings: ikvienam, kas vecāks par 50 gadiem, ar jaunizveidotu diabētu un normālu ĶMI, jāveic aizkuņģa dziedzera datortomogrāfijas vai magnētiskās rezonanses attēlveidošana un CA19-9 tests.
• Antidiabēta terapija ar antikarcinogēnu iedarbību. Metformīns un DPP-4 inhibitori ne tikai normalizē glikēmiju, bet arī piemīt pretvēža īpašības, nomācot PaC šūnu proliferāciju.

“PCDM mehānismu atklāšana ir ne tikai zināšanu padziļināšana, bet arī reāla iespēja slēpta audzēja agrīnai atklāšanai,” uzsver Z. Posts, apskata pirmais autors.

Perspektīvie klienti

• Prognozes biomarķieri: plazmas PaC sekretoma profila pētījums PCDM noteikšanai preklīniskajā stadijā.
• Mērķtiecīga profilakse. Pirmsvēža skrīninga protokolu izmantošana pacientiem ar jaunu diabētu, lai samazinātu mirstību no PaC.
• Pētījumi ar cilvēkiem: randomizēti kontrolēti metformīna un DPP-4 inhibitoru pētījumi PCDM gadījumā, lai novērtētu ietekmi uz izdzīvošanu PaC gadījumā.

Autori izceļ šādus galvenos punktus:

1. PCDM kā „sarkanais karogs”
   “Pēkšņs diabēta sākums pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem, bez klasiskajiem riska faktoriem bieži vien ir agrīna aizkuņģa dziedzera vēža pazīme,” saka Z. Posts. “PCDM atpazīšana var pavērt iespēju savlaicīgai diagnostikai un uzlabot izdzīvošanu.”

2. Molekulārā saikne starp vielmaiņu un audzēju
   “Mēs esam pierādījuši, ka citokīnu un audzējam specifisku faktoru sekrēcija audzējā tieši pasliktina β-šūnu darbību un pastiprina insulīna rezistenci,” atzīmē līdzautors A. Martinezs. “Tas izskaidro, kāpēc glikēmija normalizējas pēc audzēja rezekcijas.”

3. Metformīna un DPP-4 inhibitoru potenciāls
   “Tādām zālēm kā metformīnam un DPP-4 inhibitoriem var būt divējāda loma diabēta kontrolē un PaC augšanas ierobežošanā,” piebilst C. Ngujens. “Klīniskie pētījumi šajā populācijā ir steidzami nepieciešami.”

4. Nepieciešamība pēc daudznozaru pieejas
   “Pacientus ar nesen diagnosticētu diabētu vajadzētu izmeklēt ne tikai endokrinologam, bet arī onkologam,” uzsver L. Džao. “Komandas darbs palīdzēs agrīnā stadijā atklāt slēptus audzējus un samazināt mirstību.”

Šis pārskats izceļ ciešo saistību starp vielmaiņu un onkoloģiju un paver ceļu aizkuņģa dziedzera vēža agrīnai diagnostikai un efektīvākai ārstēšanai, atklājot un pārvaldot PCDM.