Cilmes šūnas un to eksosomas: revolucionāras pieejas ar vecumu saistītu slimību ārstēšanā

Tohoku Universitātes (Japāna) Tohoku medicīnas megabankas organizācijas zinātnieki ir sagatavojuši līdz šim visaptverošāko pārskatu par mezenhimālo cilmes šūnu (MSC) un to eksosomu (MSC-Exos) izmantošanu ar vecumu saistītu fizioloģisku traucējumu korekcijai un ar vecumu saistītu slimību ārstēšanai. Darbs tika publicēts žurnālā " Stem Cell Research & Therapy" un aptver datus no vairāk nekā 150 publikācijām pēdējo piecu gadu laikā.

Kāpēc MSC un to eksosomas

No taukaudiem, kaulu smadzenēm, nabassaites asinīm vai placentas iegūtās mezenhimālās cilmes šūnas spēj:

• Diferencējas dažādos audos (kaulos, taukos, skrimšļos).
• Izdalās plašs trofisko faktoru klāsts (VEGF, HGF, IGF-1), kas regulē proliferāciju, angioģenēzi un imūnreakciju.
• Migrēt uz bojātajām vietām, izmantojot SDF-1/CXCR4 ķīmijtaksi.

To eksosomas (30–150 nm) pārnēsā olbaltumvielas, lipīdus un mikroRNS, atkārtojot MSC galvenos efektus bez audzēja veidošanās, trombozes vai imūnkomplikāciju riska.

Galvenās piemērošanas jomas

1. Priekšlaicīga olnīcu mazspēja (POF)

• Preklīniskie modeļi: peles un žurkas ar ķīmijterapijas vai starojuma izraisītu POF.
• MSC mehānismi:
  • Granulozas šūnu proliferācijas stimulēšana, izmantojot PI3K/AKT un Wnt/β-katenīna ceļu.
  • Oocītu apoptozes samazināšana, nomācot PTEN/FOXO3a.
• Rezultāti: estrogēnu līmeņa atjaunošana, folikulu atrofijas samazināšanās un menstruālā cikla normalizēšanās modeļos.
• Eksosomas: piegādā miR-21, miR-146a un miR-29, kas nomāc iekaisumu veicinošos signālus (TGF-β1/Smad3) un aizsargā folikulāro šūnu.

2. Alcheimera slimība (AD)

• Modeļi: APPSwe/PS1dE9 transgēnās peles un β-amiloido injekcijas.

• MSC darbība:

  • Neirotrofīnu (BDNF, GDNF) sekrēcija un PI3K/AKT ceļa aktivācija, kas aizsargā neironus no apoptozes.

  • Paaugstināta M2 fenotipa mikrogliju aktivitāte, paātrinot β-amiloida fagocitozi.

• Eksosomas:

  • Nodrošina mitohondriju prekursorus un let-7, palielinot neironu enerģijas metabolismu.

  • Samaziniet τ-fosforilāciju, izmantojot SIRT1/AMPK modulāciju.

• Ietekme: uzlabota atmiņa un mācīšanās labirinta uzdevumā un β-amiloido nogulšņu samazināšanās par 40–60 %.

3. Ateroskleroze

• Preklīniskie pētījumi: ApoE–/– un LDLR–/– peles ar diētu ar augstu tauku saturu.
• MSC un eksosomas:
  • Samazina VCAM-1, ICAM-1 un MCP-1 ekspresiju, nomācot NF-κB.
  • Stimulēt išēmiskajā ekstremitātē angioģenēzi VEGF un Ang-1 ietekmē.
• Rezultāts: aterosklerotisko plātnīšu apjoma samazināšanās par 30%, asinsrites uzlabošanās un sistēmiskā iekaisuma mazināšanās.

4. Osteoporoze

• Modeļi: žurkas pēc olnīcu izņemšanas un novecojušas peles.
• MSC: aktivizē Runx2, OPG/RANKL un Wnt signalizāciju, lai uzlabotu kaulu matricas veidošanos.
• Eksosomas: bagātinātas ar miR-196a, miR-21, miR-29b, palielina osteoblastu proliferāciju un samazina osteoklastu aktivitāti.
• Rezultāti: kaulu masas un stipruma palielināšanās par 25–35% salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Ieguvumi un izaicinājumi

Eksosomu plusi

• Nav teratomas un imūnsistēmas atgrūšanas riska.
• Vienkārša audzēšanas un uzglabāšanas standartizācija.
• Spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru.

Galvenie uzdevumi

1. Mērķēšana: eksosomu virsmas modificēšana ar ligandu peptīdiem (RGD motīvs) vai antivielām piegādei specifiskos audos.
2. Farmakokinētika: asinsrites laika un orgānu sadalījuma izpēte, izmantojot in vivo metodes (MRI, fluorescenci).
3. Mērogošana: GMP protokolu izstrāde eksosomu ražošanai ar nemainīgu kvalitāti un iedarbīgumu.
4. Drošība: Ilgtermiņa toksikoloģijas pētījumi ar lieliem dzīvniekiem, lai novērtētu uzkrātā materiāla uzkrāšanos un ietekmi.

Klīniskās tulkošanas perspektīvas

Autori prognozē, ka MSC-Exos klīniskie pētījumi ar vecumu saistītu traucējumu gadījumā sāksies nākamo 3–5 gadu laikā:

• POF: agrīni I/II fāzes pētījumi, lai novērtētu auglības atjaunošanos sievietēm ar ķīmijterapijas izraisītu POF.
• AD: II fāzes pētījums par kognitīvajām funkcijām pacientiem agrīnā stadijā.
• Osteoporoze un ekstremitāšu išēmija: kaulu stipruma un čūlu dzīšanas novērtējums.

Diskusijā autori izceļ vairākus svarīgus punktus:

• Eksosomu priekšrocības salīdzinājumā ar šūnām:
  “MSC eksosomas apvieno pašu MSC terapeitisko potenciālu ar uzlabotu drošību un standartizāciju,” atzīmē Dr. Katsuki Jamanaka. “Tās nedalās un neveido audzējus, padarot to darbību paredzamāku klīniskajā lietošanā.”

• Mērķauditorijas noteikšanas un iepriekšējas sagatavošanas nepieciešamība:
  “Lai maksimāli palielinātu efektivitāti un samazinātu blakusparādības, mums jāpielāgo eksosomu virsmas specifiskiem audiem un MSC iepriekš jāuzsilda viegla stresa apstākļos, lai eksosomas pārnēsātu pastiprinātus aizsargājošus signālus,” saka līdzautors profesors Hiroto Nakamura.

• Potenciāls kombinētās pieejās:
  “MSC eksosomu apvienošana ar mazo molekulu zālēm vai penetrācijas vingrinājumu protokoliem var nodrošināt sinerģisku efektu ar vecumu saistītu slimību gadījumā,” piebilst Dr. Ajako Sato.

• Klīniskās tulkošanas perspektīva:
  “Mēs esam uz pirmās I fāzes eksosomu pētījumu uzsākšanas priekšlaicīgas olnīcu mazspējas un osteoporozes gadījumā,” paziņo vadošais autors Dr. Takeši Ivakura.

Šie komentāri uzsver, ka, neskatoties uz iepriecinošajiem preklīniskajiem rezultātiem, MSC eksosomu klīniskās pielietošanas panākumi ir atkarīgi no mērķtiecīgas piegādes izaicinājumu risināšanas, ražošanas standartizācijas un drošības apstiprināšanas lielos pētījumos.

Autori apgalvo, ka daudznozaru sadarbība starp šūnu biologiem, bioinženieriem un klīnicistiem ļaus ātri un droši ieviest MSC eksosomas terapeitiskajos protokolos, lai cīnītos pret novecošanās sekām.